Промоторы канцерогенеза и негенотоксические канцерогены
Понятия "промотор канцерогенеза" и "негенотоксический канцероген" в значительной мере совпадают. Первое возникло в конце 1940-х гг. из модели двухстадийного канцерогенеза Беренблюма [ Berenblum, 1949 ], когда неканцерогенное кротоновое масло вызывало опухоли кожи у мышей, обработанных низкими, самостоятельно не действовавшими дозами 7,12-диметилбенз(а)антрацена. Промоторы должны применяться в высоких дозах длительно и, что очень важно, беспрерывно. Длительный перерыв в их применении приводит к остановке канцерогенеза или даже регрессии возникших опухолей. Промоторы вызывают клеточную пролиферацию, тормозят апоптоз , нарушают взаимодействие между клетками.
В дальнейшем массовый скрининг новых химических соединений на канцерогенность выявил разнородную группу агентов, которые в хронических экспериментах на грызунах вызывали опухоли, но не были активны в прескрининговых генотоксических тестах. Сформировалось понятие "негенотоксический канцероген", которое определяло не наличие каких-то новых свойств этих соединений, а отсутствие признаков, свойственных генотоксическим канцерогенам. Главным их свойством при этом была неспособность ковалентно связываться с ДНК, повреждать ее и индуцировать мутации. Понятно, что отсутствие мутагенного или кластогенного эффекта в модельных системах не гарантировало их отсутствия в ткани-мишени организма.
В дальнейшем с помощью других методов выяснилось, что некоторые канцерогены этого класса в дополнение к другим свойствам обладают слабой мутагенностью. Такая мутагенность - следствие повреждения генома, например, через индукцию активных форм кислорода, которые образуются при действии форболовых эфиров, органических перекисей, а также индукторов цитохром Р450 (CYP) [ Nebert, 2006 , Skulachev, 2006 ]. В последнем случае перекись водорода и гидроксил-радикал образуются в процессе окисления субстратов, когда распадается комплекс, включающий в себя цитохром Р450, субстрат и ион супероксида. При этом высвободившийся супероксид подвергается дисмутации [ Турусов, 2004 , Archakov, 1989 ].
Защитным механизмом от действия перекисей являются пероксиредоксины . Эти ферменты истощаются по мере инактивации перекисей и восстанавливаются сестринами, контролируемыми р53 . Инактивация р53 приводит к нарушению экспрессии сестринов, что резко усиливает генотоксическое действие перекисей, генерируемых CYP и другими источниками [ Kopnin, 2007 ].
Все остальные механизмы представляют собой различные пути промоции спонтанной инициации, т.е. постоянно возникающих в организме мутаций. К ним относятся ингибирование апоптоза , нарушение межклеточных щелевых контактов, цитотоксичность со стойким митогенным эффектом, повреждение молекул сигнальных путей, образование комплекса канцероген-рецептор и прямая стимуляция деления различных типов клеток. Последнее относится и к активным формам кислорода , относительно которых известно, что они запускают передачу митогенного сигнала на уровне продукта гена c-src или опосредованно через NF-kB .
Новым фактором, роль которого в канцерогенезе активно изучается, являются микроРНК . Выяснилась способность этого класса РНК, не кодирующих белки, активно регулировать рост, дифференцировку и апоптоз путем репрессии или дерепрессии соответствующих генов. МикроРНК могут регулировать работу более чем одного гена, и поэтому считается, что под их влиянием находится до 30% генов, кодирующих белки. Некоторые из микроРНК, например транскрипты кластеров генов let-7 , выполняют функции супрессоров. В частности, микроРНК-84 подавляет экспрессию RAS путем прямого взаимодействия с РНК Ras. МикроРНК-15а и микроРНК-16-1 известны как супрессоры опухолевого роста при лейкозах человека. Их действие состоит в ингибировании антиапоптотического белка BCL2 , экспрессия которого существенна для выживания опухолевых клеток. МикроРНК могут функционировать и как онкогены, ингибируя функции супрессоров либо ингибируя ингибиторы онкогенов [ Espinosa, 2006 , Cimmino, 2005 ].
Очевидно, что мутации, вызванные химическими канцерогенами, в кластерах генов, кодарующих микроРНК, могут оказать большое влияние на все три стадии канцерогенеза - инициацию, промоцию и прогрессию.
