Промоторные эффекты цитохромов P450 (CYP) и их рецепторов
Как известно, генотоксический канцероген индуцирует опухоль без дополнительных воздействий, обеспечивая все три стадии канцерогенеза - инициацию, промоцию и прогрессию. Предполагается, хотя и без достаточного экспериментального подтверждения, что это происходит за счет свойств отдельных его производных, на которые канцероген распадается при метаболизме. В то же время активация ферментов CYP влияет на такие важные для канцерогенеза процессы и состояния, как митогенез, воспаление, прочность клеточных контактов, хемотаксис и др. [ Nebert, 2006 ]. Многие ферменты семейства генов CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 принимают участие в метаболизме эйкозаноидов - превращении арахидоновой кислоты в простагландины , обмене омега- и омега-1-жирных кислот , лейкотриенов и др. Это существенно для процесса воспаления , который часто бывает первым событием химического канцерогенеза [ Li, 2006 , Wagenlehner, 2007 ]. Ферменты СYP1A2 и CYP1B1, гидроксилируя эстрогены, изменяют их активность, что существенно для промоции опухолей из гормонозависимых тканей. Кроме того, изоформы, экспрессируемые генами семейств CYP2, CYP3 и CYP4, метаболизируют тестостерон , желчные кислоты , холестерин и другие эндогенные субстраты, производные которых могут оказывать промоторный эффект.
Рецепторы ферментов метаболизма ксенобиотиков способны непосредственно влиять на основные клеточные процессы ( схема 4 ). Комплекс активированного AhR (AhR+лиганд+(транспортный белок) принимает участие в регуляции апоптоза в различных участках сигнальных цепей: через проапоптогенный рецептор IFAS , белок ретинобластомы RB1 , фактор некроза опухолей TNF-альфа и др. [ Park, 2005 ]. В частности, AhR , связываясь с RB1 путем белок-белкового взаимодействия, усиливает его способность ингибировать E2F-зависимую транскрипцию, препятствуя переходу клетки из G1 в S-фазу. Гипофосфорилированный RB взаимодействует с AhR только после его активации и переноса в ядро. В этом плане молекула AhR может рассматриваться как датчик, включающий сигнал остановки деления клетки при ее контакте с некоторыми ксенобиотиками окружающей среды [ Puga, 2000 ].
Независимо от индукции CYP1 активироинный AhR взаимодействует с рецептором эстрогенов ESR1 , что изменяет гормональный профиль организма и влияет на прогрессию гормонально-зависимых опухолей [ Ohtake, 2003 , Mortensen, 2007 ]. Он же ингибирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов ( VEGF ), вызванную гипоксией. У мышей с нокаутированным Ah-рецептором перевязка бедренной артерии приводит к гораздо более высокому уровню образования фактора HIF-1альфа (hypoxia-indueible factor-1alpha) , транспортного белка ARNT и связывания комплекса HIF-1alpha-ARNT с промотором гена VEGF, чем у исходных диких мышей. По-видимому, Ah-peцептор может быть также и негативным регулятором роста опухоли, которая нуждается в прорастании новых сосудов [ Ichihara, 2007 ].
Все рецепторы CYP, за исключением AhR , относятся к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, которые являются факторами транскрипции и контролируют экспрессию соответствующих генов в тканях-мишенях. В частности, система CYP2B связана с цитокином фактора некроза опухолей aльфа ( TNF-альфа ) [ Nebert, 2006 ].
Фарнезоид Х-рецептор, регулирующий синтез и транспорт желчных кислот с помощью CYP7A1 и CYP8A1, участвует в формировании иммунного ответа, а его нокаут у мышей приводит к возникновению гепатом [ Kim, 2007 ].
В макрофагах , которые продуцируют медиаторы воспаления и активируют сигнальные пути этого важного для канцерогенеза процесса, X-рецепторы печени регулируют обмен холестерина с участием CYP7A1. Его агонисты ингибируют воспаление, а также угнетают рост аденокарцином простаты и молочной железы [ Chuu, 2007 , Zelcer, 2006 ].
Существенную роль в формировании иммунного ответа играет и рецептор витамина D3 , лиганды которого метаболизируются CYP24A1, CYP27B1. Эти лиганды ингибируют созревание дендритных клеток и Т-клеточный ответ , а также влияют на антигенспецифическую толерантность [ Ayesh, 1984 ].
Если регуляторные пути AhR и ядерных рецепторов каким-то образом пересекаются, то активация одного из них может изменять многие существенные для канцерогенеза параметры, и в первую очередь иммунный статус организма.
