Гены-супрессоры опухолевого роста: роль в происхождении карцином
Первым четким примером гена, контролирующего канцерогенез, была ретинобластома человека. Ген Rb - наиболее четкий, генетически определенный ген супрессорного действия. В чем выражается его супрессорный эффект? Изучение молекулярного механизма его действия показало, что он подавляет, а его мутация (в гомозиготном состоянии) позволяет клетке выйти в G1/S-фазу, т.е. стимулирует ее пролиферацию. Преодоление барьера G1/S становится неконтролируемым, не требующим специфического сигнала, и клетка выходит на автономный режим [ Cozzio, 2003 ]. Кроме того, нормальная клетка "тормозит" прохождение цикла через барьер G1/S и тем самым выполняет супрессорную функцию.
Мутация Rb создает автономную пролиферацию эпителия - главную составляющую опухолевого роста. Все остальные особенности опухоли, лежащие в основе прогрессии, могут возникнуть (или не возникнуть) как вторичные, не определяемые непосредственно геном Rb. В этом отношении функции Rb ограничены достаточно четко. Его подавление в гомозиготе является типичным для опухолей человека.
Другой, параллельно работающий и наиболее универсальный ген- супрессор - ген р53 [ Daley, 1990 , Копнин, 2004 ]. Основная функция гена р53 - выбраковывание клеток с поврежденной системой репликации ДНК. Клетки с поврежденной ДНК образуют комплекс белка р53 с ДНК, ставящий клетки на путь апоптоза . Вторая функция р53 - торможение пролиферации при прохождении блока G0/G1S. На этой стадии р53 выступает собственно как антионкоген.
Инактивация р53 ведет к выживанию опухолевых и предопухолевых клеток и тем самым к выживанию опухолевого клона.
Особенностью системы р53 является ее специфическая чувствительность к стрессовым воздействиям: стрессы ведут к синтезу семейства белков, взаимодействующих с модифицированными стрессом пептидами, и их протеолизу в протеосомах ( убиквитинированию ).
Торможение и подавление апоптоза приводит к массированному вступлению клеточной популяции в кризис и увеличению аномальных митозов, что резко увеличивает клеточную гетерогенность с последующим отбором автономных вариантов. Таким образом, инактивация нормальной функции р53 ведет к усилению прогрессии и тем самым к стимуляции канцерогенеза.
Именно в этой функции р53 выступает как антагонист ядерного трансфактора - онкогена МYС [ Daley, 1990 ].
К семейству р53 примыкают белки, контролирующие вступление клетки в цикл , сходные по функции и генетическому контролю. Инактивация этого семейства - обычный рецессивный компонент эпителиальных опухолей человека, приблизительно в 5 раз превышающий частоту участия протоонкогенов.
Обычная инактивация генов-супресоров опухолей - утрата генетической гетерозиготности, или LOH , т.е. утрата участка хромосомы, несущей соответствующий ген, контролирующий генетические аномалии при патологических митозах [ Weinberg, 2006d ]. Таким образом, и эта система, как и Rb, при своей инактивации ведет к автономной пролиферации как основному компоненту и к увеличению генетической гетерогенности как необходимому условию последующей прогрессии.
Хотелось бы еще раз подчеркнуть особенности генов-супрессоров опухолей и их роль в канцерогенезе:
- во-первых, для проявления этих генов, в отличие от проявления онкогенов, необходима гомозиготность для осуществления их функции. Утрата гена, наступающая при LOH , дает такой же эффект, что и гомозиготность;
- во-вторых, гены-супрессоры подавляют в некоторых случаях действие онкогенов и отправляют клетку, несущую онкоген, в апоптоз или подавляют пролиферацию, вызванную онкогеном;
- в-третьих, мутантные гены-супрессоры канцерогенеза участвуют в канцерогенезе (эпителиальном) в большем числе случаев, чем онкогены;
- в-четвертых, канцерогенез у человека, как правило, включает подавление генов-супрессоров;
- в-пятых, роль генов-супрессоров в возникновении гемобластозов существенно меньше таковой в карциномах . Можно думать, что некоторые гемобластозы возникают только при активации онкогенов.
