Изменения характера миграции клеток при канцерогенезе
Отличительная особенность опухолевых клеток - их способность к усиленной миграции и к инвазии в соседние ткани. В процессе инвазии опухолевые клетки выходят за границы нормальных структур, проходя через базальную мембрану, и мигрируют в соединительнотканную строму. Эти события включают в себя существенное изменение морфологии клеток, а так же их тесные взаимоотношения с внеклеточным матриксом (ВКМ) и перестройку его структур [ Bosman, 1992 , Kleiman, 2001 , Любимов, 2003 , Condeelis, 2005 ].
Исследования показали, что при канцерогенезе опухолевые клетки могут распространяться различными способами. Это может быть так называемая миграция индивидуальных клеток (такие опухоли, как лимфомы , лейкозы , саркомы ) или коллективная миграция, характерная для опухолей эпителиального происхождения , когда клетки остаются связанными между собой и мигрируют группой [ Friedl, 2003 ]. Во многих опухолях одновременно могут быть представлены оба типа распространения.
При дедифференцировке клеток при опухолевой прогрессии происходит так называемая эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) (или эпителиально-мезенхимальный переход), когда в результате трансформации нарушаются межклеточные контакты и клетки начинают двигаться поодиночке. Обычно чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем чаще она распространяется как индивидуально мигрирующие клетки [ Friedl, 2003 , Thiery, 2002 ]. При этом способ их движения напоминает миграцию фибробластов и состоит из нескольких последовательных шагов: выбрасывания активного края клетки в основном за счет полимеризации актина , образования контактов с субстратом, перемещения тела клетки за счет сокращения актин-миозиновых стресс-фибрилл , разборки адгезионных структур в задней части клетки и ее подтягивания. Эффективность миграции зависит от скоординированности этих шагов [ Lauffenburger, 1996 ]. Каждый из этих этапов подразумевает существенные перестройки цитоскелета клетки, в основном системы актинмиозиновых микрофиламентов, находящейся в тесной кооперации с другими цитоскелетными системами, в частности с микротрубочками [ Small, 1999 ]. Эти перестройки находятся под строгим контролем со стороны внешних факторов (сигналов, идущих от внеклеточного матрикса (ВКМ), ростовых факторов и т.д.) и внутриклеточных регуляторов. Важнейшими внутриклеточными регуляторными элементами этой системы как для нормальных, так и для трансформированных клеток являются белки семейства малых GTPаз ( Rac , Rho , Cdc42 ), каждый из которых выполняет свою функцию [ Hall, 1998 , Nobes, 1999 , Etienne-Manneville, 2002 ]. Так, Rac отвечает за полимеризацию актина на краю клетки, регулируя образование ламеллиподий (тонких широких псевдоподий) и первичных фокальных комплексов , Rho - за формирование актин-миозиновых пучков ( стресс-фибрилл ), их натяжение и созревание фокальных контактов , а Cdc42 - за формирование филоподий (узких выростов) [ Nobes, 1995 , Rottner, 1999 , Ridley, 2001 ]. Активация Rac при движении фибробластов (движение по мезенхимальному механизму) приводит к усилению миграционных способностей клеток, а увеличение уровня Rho ведет к образованию крупных фокальных контактов и замедлению клеточного движения.
В опытах по миграции клеток в трехмерном матриксе показано, что важная составляющая движения индивидуальных клеток в ВКМ (внеклеточном матриксе) - протеолитическая деградация матрикса. Вытянутая клетка с активными протрузиями на ведущем конце двигается, образуя интегрин-зависимые контакты с ВКМ. На ведущем конце аккумулируются металлопротеазы, и этот процесс, в свою очередь, зависит от образования интегриновых контактов. Миграция клеток по мезенхимальному механизму сквозь трехмерный матрикс облегчается за счет деградации ВКМ выделяемыми протеазами, т.е. зависит от наличия и активности металлопротеаз [ Wolf, 2003 , Yamazaki, 2005 ].
