Инвазивность опухолевых клеток и интегрины
Инвазивность опухолевых клеток коррелирует с экспрессией и составом интегринов. Интегрины (основные рецепторы, через которые осуществляется связь клеток с внеклеточным матриксом) - гетеродимеры, состоящие из трансмембранных субъединиц альфа и бета и имеющие большой внеклеточный домен, внутримембранный домен и внутриклеточный домен, взаимодействующий с цитоскелетными белками [ Hynes, 1992 , Schwartz, 1995 ]. У млекопитающих известно 18 альфа- и 8 бета-субъединиц, которые ассоциируются в разных комбинациях и образуют 24 интегрина [ Giancotti, 1999 , Hynes, 2002 ]. Разные интегрины, как правило, обеспечивают взаимодействие с различными субстратами, но иногда один и тот же интегрин может взаимодействовать с разными субстратами и наоборот (разные интегрины могут участвовать в образовании адгезионных структур с одним и тем же субстратом) [ Guo, 2004 ].
Интегрины обеспечивают передачу как химических, так и механических сигналов, что ведет в свою очередь к перестройке цитоскелета клетки и активации путей, контролирующих выживание клетки и ее способность к движению [ Schwartz, 1997 , Howe, 1998 ].
Таким образом, интегрины не только обеспечивают взаимодействие с внеклеточным матриксом (ВКМ), но и участвуют в регулировке таких биологических процессов, как пролиферация , дифференцировка , апоптоз и ангиогенез . Нарушение интегрин-зависимых контактов с ВКМ у нормальных клеток приводит к их гибели в результате специфического типа апоптоза - аноикиса [ Frisch, 1997 ].
Одним из свойств опухолевых клеток является способность к выживанию в отсутствие контактов с субстратом. При этом опухолевые клетки все же зависят от сигналов, идущих от интегринов, как при инициации канцерогенеза, так и в процессе прогрессии опухоли [ Bissell, 2001 , Wiseman, 2002 ].
Показано, что экспрессия различных интегринов существенно изменяется при канцерогенезе [ Maschler, 2005 ]. В частности, показано, что экспрессия интегрина альфа6бета4, который в кооперации с рецептором эпидермального фактора роста участвует в передаче митогенных сигналов в клетке, увеличена во многих карциномах [ Mercurio, 2001 , Ramos, 2002 ], а экспрессия интег рина альфаvбета3, который кооперируется с тромбоцитарным и эпидермальным факторами роста, увеличена в глиобластомах и меланомах [ Albelda, 1990 , Gladson, 1991 ]. Регуляторный путь, инициируемый этими интегринами, ведет к возрастанию пролиферативной активности клеток [ Miranti, 2002 , Giancotti, 2003 ]. Кроме того, показано, что некоторые интегрины могут способствовать опухолевой инвазии за счет регуляции экспрессии, активности или созревания матрикс ныхметаллопротеаз, которые, в свою очередь, деградируют компоненты базальной мембраны и внеклеточного матрикса [ Brooks, 1996 , Rolli, 2003 , Hu, 2006 ]. Активация некоторых интегринов (альфаvбета3, альфа6бета4) или их регуляторных путей стимулирует экспрессию эндотелиального фактора роста сосудов ( VEGF ) и активирует его рецептор, что способствует васкуляризации опухолей [ Tan, 2004 , Razorenova, 2005 ].
