Негенотоксические канцерогены
Влияние генетического полиморфизма на эффективность действия негенотоксических канцерогенов изучено мало. Среди этих канцерогенов особый интерес представляют "яды сигнальных путей", т.е. ингибиторы или стимуляторы ферментных систем, участвующих в регуляции передачи митотического сигнала. Например, канцерогенные свойства окадаиковой кислоты связаны с ее способностью ингибировать фосфатазы РР1 и РР2A , фосфорилирующие такие важные сигнальные белки, как Src , c-Jun , р56 , NF-AT . Эти белки не активны в фосфорилированном состоянии, но активируются после дефосфорилирования. В результате ингибирование фосфатаз приводит к генерации постоянного сигнала размножения клетки.
По такому же механизму действует и другой негенотоксический канцероген - циклоспорин , который является селективным ингибитором фосфатазы РР2В .
Ингибиторы кальциевого обмена также могут приводить к нерегулируемому росту клеток, поскольку ионы кальция являются необходимым компонентом пролиферативного каскада. Гормоны играют роль промоторов некоторых видов канцерогенеза в силу своего физиологического действия, вызывая избыточную пролиферацию чувствительных клеток.
Цитотоксические агенты, вызывая массовую гибель клеток, индуцируют тем самым пролиферацию выживших, в числе которых могут быть и трансформированные. Если при этом нарушаются межклеточные щелевые контакты, то потенциально опухолевая клетка может ускользнуть от контроля пролиферации со стороны нормальных окружающих клеток. Нарушение клеточных контактов и ингибирование апоптоза - основные механизмы действия промоторов типа форболовых эфиров . До последнего времени к негенотоксическим агентам относили соединения, вызывающие оксидативный стресс с образованием активных форм кислорода, которые повреждают ДНК с образованием 8-гидроксигуанина. По-видимому, правильнее отнести их в группу генотоксических канцерогенов с непрямым механизмом действия и слабым эффектом. Кислородный "взрыв" у макрофагов вызывают форболовые эфиры и минеральные волокна, индукторы CYP, агенты, увеличивающие число митохондрий в клетке, пролифераторы пероксисом и органические перекиси.
