Природа рака: общие контуры развития злокачественности
Злокачественная опухоль - это автономно пролиферирующий бессмертный клон клеток, непрерывно эволюционирующий в сторону независимости от контроля организма к инвазии и метастазированию. Природа злокачественных опухолей еще далеко не понята, однако уже появилась возможность определить основные механизмы, участвующие в злокачественном росте, сформулировать общие принципы злокачественного роста [ Weinberg, 2006a ].
Обсуждая основные проблемы происхождения рака и развития злокачественности и рассматривая проблемы предрака , следует обратить внимание на пути, ведущие к злокачественности. Это:
- индукция предшественников опухоли,
- накопление генетических черт, общих для роста опухоли, и
- роль воспаления в индукции опухоли.
Особенности опухолей позволяют представить общие контуры событий через различные формы предрака , образование онкорнавирусов , несущих онкогены, и опухолеродную активность онкогенов.
Далее следует активация онкогенов посредством транслокации протоонкогенов под активно работающий ген - общий механизм образования гемобластозов , объединяющий их с опухолями, вызванными онкорнавирусами. Гемобластозы - переходная форма от опухоли мышей и птиц к опухолям человека. В возникновении карцином обязательно участвуют гены-супрессоры опухолевого роста и, как правило, имеет место многокомпонентный канцерогенез на основе нескольких активированных онкогенов, последовательно включающихся в этот процесс.
И наконец, возможен новый, более широкий взгляд на прогрессию опухолей, включающую в себя в качестве начала стадию предрака , а в заключение - эпителиально-мезенхимальный переход , основу инвазии и метастазирования. Это ставит ряд новых исследовательских проблем, таких как определение механизмов трансформации мезенхимальных опухолей ( сарком ) и их места в ряду опухолей, вызванных вирусными онкогенами, гемобластозов и карцином человека. Какова роль генов-супрессоров в этих опухолях? В возникновении карцином человека обязательно участвуют гены- супрессоры опухолей, а также гены, принимающие участие в появлении предрака.
Возникновение карцином неотделимо от прогрессии, начинающейся с активации факторов предрака, например с пролиферации клеток-предшественников опухолей или генетических изменений, характерных для опухоли, которые обязательно включают инактивацию генов-супрессоров, в частности, путем LOH и активацию не менее двух протоонкогенов. Инактивация генов-супрессоров, во-первых, снимает блок с контроля пролиферации и, во-вторых, подавляя апоптоз, способствует накоплению мутантов, т.е. увеличивает генетическую гетерогенность опухоли - обязательный материал для прогрессии в сторону злокачественности.
Естественно, что в фундаментальной картине канцерогенеза имеются обширные белые пятна. К ним относятся: механизм нормализации опухолевых клеток нормальным микроокружением [ Javaherian, 1998 ]; наличие временного промежутка между введением онкогена в клетки и его эффектом.
Это лишь немногие вопросы для будущего изучения канцерогенеза.
