HSF: фосфорилирование

Фосфорилирование является важным механизмом поддержания неактивного состояния HSF в нормальных условиях и его активации во время стресса. Показано, что фосфорилирование серинов СЕ2 элемента HSF дрожжей возвращало HSF в неактивное состояние [ Hoj ea 1994 ], тогда как фосфорилирование сериновых остатков в положении 303 и 307 в регуляторном домене HSF1 приводило к репрессии активности фактора [ Knauf ea 1996 , Kline ea 1997 ]. Замены этих серинов на аланины приводили к конститутивной активации обоих HSF в нестрессирующих условиях, а замена их на глютаминовую (или аспарагиновую) кислоту, которая имитировала фосфорилирование серинов, восстанавливало их неактивное состояние в нормальных условиях и индукцию тепловым шоком [ Hoj ea 1994 , Knauf ea 1996 , Kline ea 1997 ]. Показано также, что фосфорилирование HSF1 in vitro киназой ERK1 [ Kim ea 1997 ] и стимуляция Raf/ERKl сигнального каскада in vivo [ Knauf ea 1996 ] приводили к увеличению фосфорилирования серинов регуляторного домена (в районе от 280 до 308 аминокислоты) и уменьшению активности HSF1 при контрольной температуре. К настоящему моменту выяснено, что ERK1 киназа фосфорилирует Ser307 HSF1 и это фосфорилирование первично по отношению к фосфорилированию SerЗОЗ, которое осуществляется киназой GSK-3бета [ Chu ea 1996 , He ea 1998 , Xavier ea 2000 ]. Последнее ингибирует как ДНК-связывающую активность HSF1, так и его транскрипционную активность [ Xavier ea 2000 ]. Эти данные свидетельствуют об участии ERK- и GSK-киназных каскадов в поддержании неактивного состояния HSF1 в нестрессирующих условиях, а также в инактивации его в период восстановления после теплового шока. Что касается индуцибельного фосфорилирования HSF, то оно не связано с фосфорилированием серинов в регуляторном домене [ Knauf ea 1996 ], коррелирует с транскрипционной активацией и не влияет на связывание фактора с ДНК [ Cotto ea 1996 , Fritsch ea 1999 ]. Более того, выявлено, что по крайней мере четыре серин/треониновых остатка HSF1 фосфорилируются в условиях теплового шока, что приводит к значительной стимуляции трансактивационной функции фактора и существенно замедляет диссоциацию его тримеров [ Xia ea 1997 ]. Однако какие киназы участвуют в этом процессе in vivo, пока не ясно. В исследованиях in vitro установлено, что одним из возможных претендентов может быть SAPK2/p38 киназа [ Knauf ea 1996 ].

Ссылки: