Hsp70: защита клеток от апоптоза
Показано, что повышенная экспрессия Hsp70 защищает клетки от TNF-индуцируемой смерти и механизм его действия связан с ингибированием активации фосфолипазы А2 [ Jaattella ea 1992, Jaattella ea 1993 ]. Hit-шок-индуцируемая экспрессия этого белка защищает клетки от апоптоза, вызванного высокой температурой. В данном случае механизм его действия связан с ингибированием активации стресс-индуцируемого JNK киназного каскада [ Mosser D.D., ea 1997 ]. В клеточной линии с конститутивно повышенной экспрессией Hsp70 этот белок в условиях теплового стресса не влияет на активацию SARK1/JNK киназного каскада, но предотвращает апоптоз, индуцированный церамидами , блокируя процессинг CDE-3-связанной протеазы, каспазы-3 [ Mosser D.D., ea 1997 ]. Тонкие механизмы этой супрессии стресс-индуцируемого апоптоза с помощью Hsp70 пока не ясны, но накапливающиеся данные на различных клеточных системах, несмотря на то, что они в основном получены в системах in vitro, позволяют предположить, что механизмы супрессии апоптоза могут быть связаны со сложным, АТФ-зависимым взаимодействием между Hsp70, антиапоптическими белками BAG-1 и Вс1-2 , различными компонентами киназных каскадов и каспазами . Действительно, обнаружение того, что Hsp70 является ВAG-1-связывающим белком [ Takayama ea 1997 ], предполагает возможность его влияния на функции BAG-1, антиапоптическая активность которого опосредуется через взаимодействие с рецептор-тирозинкиназами [ Bardelli ea 1996 ], антиапоптическим белком Всl-2 [ Takayama ea 1995 ] и Raf-1 киназой [ Wang ea 1996 ], которая при супрессии апоптоза кооперируется также с Всl-2 [ Wang ea 1994 , Wang ea 1996 ]. Тот факт, что антиапоптический комплекс BAG-l/Bcl-2 образуется только в присутствии АТФ и Hsp70 [ Takayama ea 1997 ], позволяет предположить, что Hsp70 опосредует свою защитную функцию в супрессии апоптоза через взаимодействие с этими белками. Не исключено, что он может принимать участие в стабилизации и других комплексов. Так, с одной стороны, показано, что члены антиапоптического Bcl-2-семейства млекопитающих и нематод находятся в гетерокомплексе с каспазами [Chinnaiyan ea 1997 , Reed ea 1997 ] и, как полагают, диссоциация этого комплекса приводит к активации протеаз и клеточной смерти [ Reed ea 1997 ]. С другой стороны, обнаружение того, что повышенная экспрессия Hsp70 блокирует активацию этого каспазопротеолитического каскада [ Mosser D.D., ea 1997 ], позволяет предположить возможность участия Hsp70 в этом процессе, и не исключено, что его роль может быть связана именно со стабилизацией комплекса Bcl-2/каспаза .
Показано, что продукт гена Drob-1 у Drosophila , являющийся членом Bcl-2/CED-9-ceмейства, препятствует развитию апоптоза, индуцированного УФ-облучением [ Igaki ea 2000 , Brachmann ea 2000 ]. Демонстрация одних и тех же компонентов в механизме защиты клеток от стресс-индуцированного апоптоза у нематод, дрозофилы и млекопитающих свидетельствует о их высоком консерватизме. Роль Hsp70 и Hsp90 в регуляции сигнальных каскадов также опосредуется через взаимодействие с другими регуляторными белками и шаперонами. Как показано выше, Hsp70 осуществляет свое влияние на сигнальные пути, по-видимому, через взаимодействие с BAG-1 и Bcl-2. Bcl-2 обнаружен в гетерокомплексах с разными компонентами сигнальных каскадов, в частности, с серин-треонин Raf-1 киназой и ГТФазными белками R-Ras и H-Ras [ Reed ea 1997 ]. Последние являются непосредственными активаторами ERK киназных каскадов через Ras/Raf взаимодействие и играют ключевую роль в клеточном росте и дифференцпровке [ Vojtek A.B., ea 1995 ].
