Рецепторы, сопряженные с G белками (серпетиновые рецепторы): введение
Большинство рецепторов относятся к семейству семикратно пересекающих мембрану серпентиновых (змееподобных) рецепторов. Эти рецепторы выполняют разнообразные биологические сигнальные функции. К ним относятся рецепторы вкусовых клеток . Сотни различных разновидностей обонятельных рецепторов , находящихся на клетках обонятельных луковиц нашего носа передают информацию относительно присутствия лигандов- ароматов. Серпентиновые рецепторы имеют очень древнее происхождение. Их используют, например, клетки дрожжей, которые выделяют необходимые для спаривания полипептидные факторы и распознают их с помощью поверхностных рецепторов, представляющих собой все те же семикратно пересекающие мембрану серпентиновые рецепторы ( рис. 2.8 ). Уникальная структура лиганд-связывающих участков серпентиновых рецепторов позволяет связывать лиганды различной природы и молекулярной массы ( рис 2.9 ).
На рецепторы этого типа действуют агонисты, регулирующие активность аденилатциклазы , фосфолипазы А2 , калиевых каналов . К этой группе относится родопсин и рецепторы пахучих веществ из обонятельной выстилки ( рецепторы обонятельные .)
К началу 90-х годов было выделено более ста таких рецепторов. К этому суперсемейству относятся рецепторы катехоламинов, ацетилхолина, серотонина, гистамина, ангиотензинов, тахикининов, эндотелинов, РАР и др. Они образуют суперсемейство интегральных белков длиной 400-600 аминокислот. В составе цепочки имеются 7 высококонсервативных участков , образованных 22-28 гидрофобными аминокислотами ( рис.1 Рецептор - G белки и Рис bss. 1.6). Данные гидрофобные участки образуют, вероятно, альфа-спирали и 7 раз прошивают плазматическую мембрану. Они разделены крупными гидрофильными сегментами, обращенными наружу и внутрь клетки. N-конец молекулы рецептора расположен во внеклеточном пространстве и имеет участки, по которым происходит N-гликозилирование . Предполагается, что сахарные участки участвуют в прикреплении N-конца рецептора к мембране. На C-концевом фрагменте, обращенном внутрь клетки, имеются участки, по которым может происходить фосфорилирование цАМФ-зависимой и другими протеинкиназами. Участок взаимодействия с ГТФ-связывающим белком находится в третьей цитоплазматической петле.
Отличительными структурными чертами серпентиновых рецепторов вообще является наличие внеклеточного N-конца и внутриклеточного С-конца, семи трансмембранных спиралей (ТМ), трех внеклеточных (е1-3) и трех внутриклеточных петель (i1-3) (см. рис. 3 и [ Baldwin, ea 1993 , Unger, ea 1997 ]). Серпентиновые рецепторы хемоаттрактантов обладают дополнительными отличительными характеристиками. Это S-S мостик между петлями е1 и е2, многочисленные фосфорилируемые серины и треонины на С-конце, высокая кислотность N-конца, короткая положительно заряженная петля 13, и общий размер, нетипично малый для серпентиновых рецепторов (около 350 аминокислот) [ Murphy, ea 1994 , Bockaert, ea 1999 ]. Высокоспецифическое связывание лиганда рецепторами может опосредоваться их N-концом (как в случае связывания С5а с его рецептором [ Mery. ea 1994 ], IL-8 с рецептором СХСR1 [ Gayle, ea 1993 , Ahuja, ea 1996 ] и МСР-1 с рецептором ССR2 [ Monteclaro, ea 1996 ]), петлей еl (связывание fМLР его рецептором [ Quehenberger, ea 1997 ]), петлей е2 (связывание СGROа и МАР2 рецептором СХСR2 [ Ahuja, ea 1996 ]), или петлей еЗ (связывание МIР-1а рецептором ССR1 [ Monteclaro, ea 1996 ]). Некоторые рецепторы, способные прочно связывать лиганд N-концом, обладают также участками слабого связывания на внеклеточных петлях [ Ahuja, ea 1996 , Monteclaro, ea 1996 ]. Любопытно, что связывания лиганда с этими низкоаффинными участками достаточно для активации рецептора [ Ahuja, ea 1996 , Monteclaro, ea 1996 ]. Возможно, что активация рецептора в конечном счете всегда зависит именно от контакта внеклеточных петель с лигандом, вне зависимости от расположения участков связывания высокого сродства. Такое предположение выглядит правдоподобным, так как активация рецептором G-белков внутри клетки обеспечивается изменением ориентации трансмембранных спиралей, в особенности ТМЗ и ТМ6 [ Bourne, ea 1997 , Farrens, ea 1996 , Baranski, ea 1999 ]. Эта реориентация регулируется консервативным остатком аспарагиновой кислоты в ТМ2, а также трипептидом Асп-Арг-Тир на границе ТМЗ и петли i2 [ Bockaert, ea 1999 , Scheer, ea 1996 , Parent, ea 1996 ], и приводит к высвобождению участков связывания с G-белками на петле i2 [ Schreiber, ea 1994 , Xie, ea 1997 ], i3 [ Carlson, ea 1996 ], или С-конце рецептора [ Schreiber, ea 1994 ].
