Гены bcl-2 семейства: роль в апоптозе, регуляция экспрессии
Регуляция экспрессии членов bcl-2 семейства широко распространена как способ контроля клеточной гибели не только во время дифференцировки, но и при различных физиологических и цитотоксических воздействиях. Х-облучение индуцирует межнуклеосомную фрагментацию ДНК и снижает уровень bcl-2 и bcl- xL мРНК в клетках HL-60 и клетках U-937 ( Chen M. et al., 1995 ). TNF и церамид , которые также вызывают апоптоз этих клеток, подавляют экспрессию только bcl-2 . Активация экзогенного р53 в клетках М1 (они не экспрессируют эндогенный р53) подавляет синтез bcl-2, повышает экспрессию Bax и индуцирует быструю апоптотическую гибель ( Selvakumaran M. et al., 1994 ).
В промоторе Bax обнаружены четыре мотива, гомологичных сайту специфического связывания р53 ( Miyashita T., Reed J.C., 1995 ). Таким образом, bax является р53-регулируемым геном раннего ответа. Интересно, что TGF1 , ингибирующий экспрессию bcl-2, но не влияющий на синтез Bax, вызывает более поздний апоптоз клеток М1, чем р53 ( Selvakumaran M. et al., 1994 ).
Индукция онкогенного белка Ras в клеточной линии миелоидных предшественников 32D вызывает быструю активацию синтеза bcl-2 and bcl-xL и подавляет апоптоз, вызванный удалением IL-3 ( Kinoshita T. et al., 1995 ).
Другой недавно описанный способ регуляции активности bcl- 2 - его посттрансляционная модификация. Группа ученых показала, что обработка мышиных лимфоидных клеток ингибитором фосфатаз окадатом или таксолом - агентами, индуцирующими апоптоз этих клеток, - вызывает накопление фосфорилированной формы bcl-2 ( Haldar S. et al., 1995 ). Авторы предполагают поэтому, что фосфорилированная форма bcl-2 неактивна.
В то же время другая группа иследователей обнаружила корреляцию между фосфорилированием bcl-2 и более высокой резистентностью клеток к апоптозу ( May W.S. et al., 1994 ). В обоих случаях фосфорилированной аминокислотой оказался серин. Таким образом, роль фосфорилирования в регуляции активности bcl-2 неясна, но само наличие фосфорилированной и дефосфорилированной форм белка указывает на потенциальную значимость этой модификации.
