Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы: общие сведения
Адренорецепторы - это белки наружной клеточной мембраны, которые распознают и связывают адреналин , норадреналин и синтетические аналоги катехоламинов и опосредуют их физиологическое и фармакологическое действие. Адренорецепторы присутствуют во всех органах, тканях и клетках ( табл. 3.1 ). Они участвуют в регуляции обмена веществ , секреции , мышечного сокращения , АД .
Различают бета-адренорецепторы и альфа-адренорецепторы . Рецепторы обоих типов выделены и очищены, их структура и функции детально исследованы. Показано, что бета-адренорецепторы сопряжены с аденилатциклазой , катализирующей превращение АТФ во второй посредник - цАМФ .
Промежуточным звеном между адренорецептором и исполнительными системами клетки ( кальциевыми и калиевыми каналами наружной клеточной мембраны , аденилат- и гуанилатциклазами , фосфолипазами А и С , другими ферментами) являются белки, связывающие гуаниловые нуклеотиды (G-белки) . Различают два типа G-белков - стимулирующие и ингибирующие.
Взаимодействие адренорецепторов с G-белками - важнейшее звено механизма передачи сигналов через клеточную мембрану .
Классификация адренорецепторов основана на различиях их чувствительности к фармакологическим препаратам - адреностимуляторам и адреноблокаторам (характеристика этих препаратов дана в табл. 3.2 и табл. 3.3 ). Все бета-адренорецепторы сопряжены с белком Gs альфа ; их активация стимулирует аденилатциклазу и усиливает поступление кальция в клетки.
Передача сигнала от альфа1-адренорецепторов опосредуется белком Gq и фосфоинозитидной системой , но не аденилатциклазой. Альфа2-адренорецепторы сопряжены с белком Gi ; их активация приводит к подавлению синтеза цАМФ и поступления кальция в клетки . Гены всех подтипов адренорецепторов клонированы.
В основе физиологических реакций, опосредуемых адренорецепторами, лежит их взаимодействие с эндогенными лигандами - катехоламинами . Адреноблокаторы конкурируют с катехоламинами за связывание с рецепторами. Связываясь с рецепторами, но не активируя их, адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с рецептором и возникновению клеточной реакции.
Адреноблокаторы могут действовать на все адренорецепторы или на отдельные подтипы рецепторов. Например, пропранолол с одинаковой эффективностью блокирует бета1- и бета2-адренорецепторы ( неселективный бета-адреноблокатор ). Другие вещества ( метопролол , бетаксолол и атенолол ) блокируют преимущественно бета1-адренорецепторы ( селективные бета1-адреноблокаторы ), хотя могут влиять и на бета2-адренорецепторы. Фентоламин - конкурентный блокатор обоих подтипов альфа-адренорецепторов. Празозин , теразозин и доксазозин - селективные альфа1-адреноблокаторы . Некоторые вещества, например пиндолол , не только действуют как бета-адреноблокаторы, но и обладают внутренней симпатомиметической активностью ( табл. 3.3 ).
Важнейшая фармакологическая характеристика рецептора - специфичность его активного центра в отношении стереоизомеров стимуляторов и блокаторов. Например, правовращающий изомер пропранолола , в отличие от левовращающего , практически лишен бета-адреноблокирующей активности. Лекарственные формы пропранолола представляют собой рацемическую смесь этих энантиомеров.
