Глюкокортикоиды: избыток у детей
I. Синдром Кушинга . Под этим названием объединяют болезни, обусловленные повышением уровня глюкокортикоидов в крови. Клинические проявления синдрома Кушинга у детей: задержка роста , слабость , гипотрофия мышц , ожирение туловища , отложения жира над ключицами, на шее и затылке, лунообразное лицо , стрии на животе, груди и внутренней поверхности бедер, петехии , кровоподтеки , вирилизация , артериальная гипертония , нарушение толерантности к глюкозе . У некоторых детей синдром проявляется только задержкой роста. Гипофизарный синдром Кушинга ( болезнь Кушинга ) чаще всего обусловлен гиперсекрецией АКТГ микроаденомой гипофиза . Эктопический синдром Кушинга у детей встречается очень редко. Возможные причины эктопического синдрома: опухоль из клеток нервного гребня , тимома , нефробластома , опухоль из островковых клеток .
Нередко диагноз синдрома Кушинга ошибочно устанавливают при обследовании детей с экзогенным ожирением , поскольку при ожирении содержание 17-ГКС в суточной моче несколько повышено (при этом содержание свободного кортизола остается нормальным). Отличительный клинический признак синдрома Кушинга у детей - снижение скорости роста. При экзогенном ожирении скорость роста нормальная или повышена. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и экзогенного ожирения у детей применяют биохимические исследования. У грудных детей и детей младшего возраста синдром Кушинга часто бывает вызван опухолью надпочечников .
II. Диагностика. Критерии диагноза - повышение уровней свободного кортизола и 17-ГКС и нарушение регуляции в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе ( табл. 17.1 ).
Начальные исследования:
- Определение свободного кортизола в суточной моче - самый простой и доступный анализ. У ребенка в отсутствие стресса экскреция свободного кортизола более 85 мкг/сут с высокой вероятностью указывает на избыточную продукцию кортизола .
- Суточный ритм секреции кортизола нарушен почти у всех больных с синдромом Кушинга.
- Короткая проба с дексаметазоном . В 23:00 дают внутрь 0,3-0,5 мг/м2 дексаметазона (максимальная доза - 1 мг); на следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Уровень кортизола более 5 мкг% свидетельствует об избыточной продукции кортизола. Если наличие гиперкортизолемии доказано, выясняют ее причину с помощью проб, описанных ниже. Окончательный диагноз устанавливают только на основании результатов нескольких проб.
Дифференциальная диагностика:
- Уровень АКТГ в плазме. Если на фоне гиперкортизолемии базальный уровень АКТГ повышен или находится на верхней границе нормы, болезнь обусловлена избыточной секрецией АКТГ. В этом случае диагностируют гипофизарный или эктопический синдром Кушинга (АКТГ-зависимые варианты синдрома). Если же уровень АКТГ на фоне гиперкортизолемии постоянно снижен или не поддается определению, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ-независимый вариант синдрома).
- Пробы с дексаметазоном . Если высокие (90 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 8 мг/сут), но не низкие (30 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 2 мг/сут) дозы дексаметазона снижают суточную экскрецию 17-ГКС и свободного кортизола более чем на 50%, диагностируют гипофизарный синдром Кушинга . Иногда для подавления экскреции 17-ГКС у больных с гипофизарным синдромом Кушинга требуются дозы дексаметазона, превышающие 90 мкг/кг/сут. Если высокие дозы дексаметазона не подавляют экскрецию 17-ГКС и кортизола, диагностируют эктопический или надпочечниковый синдром Кушинга ( табл. 17.2 ).
- Проба с кортиколиберином . Усиление секреции кортизола на фоне повышения уровня АКТГ после стимуляции синтетическим аналогом кортиколиберина - кортикорелина трифлутатом говорит о сохранности гипофизарной регуляции секреции кортикостероидов и позволяет диагностировать гипофизарный синдром Кушинга . Напротив, у больных с эктопическим или надпочечниковым синдромом Кушинга введение кортикорелина трифлутата не стимулирует или незначительно стимулирует секрецию АКТГ и кортизола.
Установление локализации патологического процесса. При подозрении на гипофизарный синдром Кушинга исследуют турецкое седло методами КТ или МРТ с гадолинием. Второй метод предпочтителен при выявлении макроаденом гипофиза , но может оказаться неэффективным при выявлении микроаденом гипофиза . Для уточнения локализации микроаденомы гипофиза после стимуляции кортикорелина трифлутатом сравнивают концентрации АКТГ в крови из левого и правого нижнего каменистого синуса и в крови из периферической вены. При подозрении на надпочечниковый синдром Кушинга для визуализации аденомы надпочечников , рака надпочечников или гиперплазии коры надпочечников используют КТ, МРТ, УЗИ брюшной полости или сцинтиграфию надпочечников с 131I-холестерином. Следует помнить, что при изотопной сцинтиграфии надпочечники подвергаются значительной лучевой нагрузке.
III. Лечение:
- Гипофизарный синдром Кушинга . Если макроаденома гипофиза по данным КТ или МРТ не распространяется за пределы турецкого седла , метод выбора - селективная транссфеноидальная аденомэктомия с сохранением остатка ткани гипофиза. Микроаденомы гипофиза , не выявленные до хирургического вмешательства, часто удается обнаружить и удалить в ходе операции. Если с помощью катетеризации нижних каменистых синусов удалось установить сторону поражения, можно произвести гемигипофизэктомию. При неэффективности хирургического вмешательства следует пересмотреть диагноз и, если он остается в силе (гипофизарный синдром Кушинга), можно прибегнуть к облучению гипофиза. Облучение сочетают с назначением метирапона (0,5-2 г/м2/сут внутрь, в 4-6 приемов). Цель лечения метирапоном - смягчить симптомы гиперкортизолемии , пока не проявится эффект облучения. К двусторонней адреналэктомии прибегают лишь в крайнем случае, так как она обрекает больного на надпочечниковую недостаточность и нередко приводит к развитию синдрома Нельсона (гиперпигментация кожи с увеличением турецкого седла за счет роста АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза ). Новейшие методы медикаментозного лечения гипофизарного синдрома Кушинга (например, лечение ципрогептадином ) проходят испытания.
- Аденому надпочечников и рак надпочечников по возможности удаляют хирургическим путем. При узловой и мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников прибегают к двусторонней адреналэктомии.
- Независимо от причины заболевания больным с синдромом Кушинга до операции, во время и после нее необходимо вводить высокие дозы глюкокортикоидов ( гидрокортизон или кортизона ацетат в/м в дозе 40 мг/м2/сут либо эквивалентные по эффективности препараты). Дело в том, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система у таких больных обычно угнетена и после удаления аденомы гипофиза или опухоли надпочечника часто развивается надпочечниковая недостаточность .
- При неоперабельных опухолях надпочечников для устранения или смягчения симптомов гиперкортизолемии длительно применяют метирапон , аминоглутетимид , митотан или кетоконазол . В будущем, возможно, будут применять блокатор рецепторов глюкокортикоидов - RU 486 .
