Резистентность к гормонам: общие сведения
Ранее считали, что гормоны влияют только на клетки-мишени, удаленные от эндокринных желез ( эндокринный механизм действия гормонов ). Сейчас известно, что гормоны могут действовать на соседние клетки эндокринной железы ( паракринный механизм ) и даже на клетки, где они сами вырабатываются ( аутокринный механизм ). Резистентными к гормону могут быть любая из клеток-мишеней или все эти клетки.
Факторы роста , такие, как фактор роста нервов , тромбоцитарный фактор роста или эпидермальный фактор роста , обычно не относят к гормонам. Однако это разграничение лишено смысла, поскольку факторы роста регулируют не только клеточную пролиферацию и дифференцировку , но и обмен веществ в клетках-мишенях. В свою очередь, многие гормоны (например, инсулин и СТГ ) обладают как метаболическими , так и рост-регулирующими эффектами .
Формы резистентности к гормонам . Принято различать три формы резистентности:
- пререцепторную (вызванную факторами, присутствующими в крови ),
- рецепторную (обусловленную нарушениями связывания гормона с рецептором ) и
- пострецепторную (обусловленную нарушениями внутриклеточной передачи сигнала , возникающего при связывании гормона с рецептором).
Эта классификация слишком схематична и, более того, неверна, так как присутствующие в крови факторы способны влиять как на функцию рецепторов, так и на пострецепторные процессы. Имеется и иная классификация, согласно которой нарушения чувствительности к гормонам могут быть разделены на внутренние и внешние .
Внутренние, или первичные нарушения вызваны генетическими дефектами клеток-мишеней и сохраняются при культивировании этих клеток in vitro. Примером может служить инсулинорезистентность , обусловленная точечными мутациями гена рецептора инсулина . Обнаружено около 30 разных мутаций, которые нарушают связывание инсулина с рецептором, интернализацию гормон-рецепторного комплекса, аутофосфорилирование бета-субъединицы рецептора или фосфорилирование других белковых субстратов.
Внешние, или вторичные, нарушения обусловлены факторами, присутствующими в крови, исчезают после удаления этих факторов и не воспроизводятся in vitro. В качестве примера можно опять привести некоторые формы инсулинорезистентности . К внешним факторам, ослабляющим действие инсулина, относятся: избыток контринсулярных гормонов , аутоантитела, блокирующие рецепторы инсулина , уремия . Приобретенная инсулинорезистентность при ожирении и ИНСД чаще всего вызвана именно внешними факторами. На это указывает восстановление чувствительности к инсулину после диетотерапии и медикаментозного лечения.
Существуют и наследственные формы инсулинорезистентности , обусловленной внешними нарушениями. Об этом свидетельствуют семейные исследования в популяциях с высокой частотой ИНСД (например, в племени индейцев Пима). В таких популяциях инсулинорезистентность является главным фактором риска ИНСД. Вероятно, существует генетический дефект, который вызывает изменение состава сыворотки, приводящее к снижению чувствительности клеток-мишеней к инсулину.
В табл. 2.1 внутренние и внешние причины инсулинорезистентности перечислены более подробно.
Молекулярно-биологические исследования. Локализованы и клонированы гены почти всех известных гормонов и факторов роста, их рецепторов и отдельных структурных звеньев пострецепторных сигнальных механизмов ( табл. 2.2 ). Были открыты три универсальных механизма внутриклеточной передачи сигналов пептидных гормонов и доказано существование семейств рецепторов гормонов .
