Тромбоксан: метаболизм (TXB2)
Метаболизм тромбоксана характеризуется уникальной последовательностью превращений, не свойственной простагландинам. Активная форма тромбоксана, TXA2 , крайне неустойчива в водной среде и способна самопроизвольно превращаться в неактивный метаболит, TXB2 . Метаболизм циркулирующего в крови тромбоксана B2 протекает по двум основным путям, один из которых - бета-окисление ( Granstrom, 1987 ), а другой - восстановление C-11 углеродного атома путем дегидрогеназой реакции ( Roberts, 1981 ). Основным метаболитом TXB2 в крови является 11-дегидро-TXB2 ( Catella, 1986 ), тогда как в моче превалирует 2,3-динор-TXB2 ( Roberts, 1981 ).
Важная информация о путях метаболизма TXB2 была получена с помощью анализа выделенных из мочи метаболитов, обнаруживаемых после введения радиоактивномеченного TXB2 в кровь ( Roberts, 1981 ). Было выделено и идентифицировано двадцать таких метаболитов. Основываясь на строении кольца, все метаболиты TXB2 были распределены между тремя группами:
1) - метаболиты, у которых кольцо находится в хемиацетальной форме (TXB2 и два метаболита содержали 50.3% от общей радиоактивности в моче);
2) - метаболиты, у которых кольцо находится в форме d-лактона, (16, 47.8%) и
3) - ациклические метаболиты, содержащие C-11 и C-12 диольные группы (2, 1.8%).
Только два обнаруженных в моче метаболита имели хемиацетальное кольцо, тем не менее они составляли основную часть от общей радиоактивности. Оба метаболита, 2,3-динор- и 2,3,4,5-тетранор-TXB2, являются продуктами бета-окисления.
Наибольшее количество метаболитов (16) относится к соединениям, содержащим кольцо в форме d-лактона. Среди них 11 метаболитов являются продуктами бета-окисления (29%), 6 метаболитов являются продуктами омега- окисления и 8 метаболитов представляют собой 15-кето-13,14- дигидропроизводные метаболитов TXB2. Большое количество 11- дегидропроизводных метаболитов TXB2, по-видимому, объясняется тем, что 11- дегидро-TXB2 плохо выводится из крови и является хорошим субстратом для целого ряда ферментов, вовлеченных в метаболизм TXB2.
Фермент, ответственный за реакцию дегидрирования хемиацетальной спиртовой группы, - это 11-гидрокси-TXB2-дегидрогеназа [ ЕС 1.2.1.3 ].
Третью, наименее значительную группу метаболитов TXB2, обнаруженных в моче, составляют ациклические соединения с спиртовыми группами в положении C-11 и C-12. Эти соединения идентичны продуктам восстановления TXB2 боргидридом натрия. Фермент, катализирующий эту реакцию, пока не был выделен, однако известно ( Roberts, 1981 ), что инкубация TXB2 с цитозольной фракцией печени морской свинки в присутствии NADPH приводит к образованию ациклических производных TXB2.
Среди всех выделенных из мочи 15-кето-13,14-дигидропроизводных метаболитов TXB2 (9) не было обнаружено ни одного соединения с хемиацетальным строением кольца. Это может происходить, по крайней мере, по двум причинам:
1) - TXB2 является плохим субстратом для 15-гидрокси-PG-дегидрогеназы и
2) - 15-кето-13,14-дигидро-TXB2 не выводится из кровотока без предварительной трансформации кольца в форму d-лактона путем 11-гидрокси- TXB*42*0-дегидрогеназной реакции.
В легких и печени содержится высокая 15-гидрокси-PG-дегидрогеназная активность. Показано, что сенсибилизированные легкие способны трансформировать TXB2 в 15-кето-13,14-дигидро-TXB2 ( Dawson, 1976 ), тогда как инкубация TXB2 с цитозольной фракцией из печени морской свинки в присутствии NAD не приводила к дегидрированию C-15 гидроксильной группы TXB2 ( Roberts, 1981 ).
Далее см. ТX синтаза
11-гидрокси-TXB2-дегидрогеназа
