Polycomb и Trithorax: часть II
Белки группы Trithorax поддерживают обычно активное состояние генной экспрессии в генах-мишенях и преодолевают сайленсинг, опосредованный PcG (или предотвращают его). Этот переход еще менее понятен, но последние данные позволяют предполагать, что некий, базирующийся на РНК, механизм мог бы служить триггером для рекрутирования Ash1 к промоторам-мишеням ( Sanchez-Eisner et al., 2006 ). Полагают, что в результате может происходить ряд временных и стабильных изменений в структуре хроматина, которые могут облегчаться межгенной транскрипцией, способной устанавливать открытый хроматиновый домен и опосредовать активное замещение гистонов. В число документированных изменений хроматина входят вставка "активных" метальных меток по лизинам гистонов с помощью таких trxG HKMTs , как Trx и Ashl , и считывание этих меток (например, распознавание НЗК4me с помощью WDR5 ; Wysocka et al., 2005 ). Требуется также действие зависимых от АТФ факторов ремоделинга хроматина, таких как Brahma , хотя еще предстоит определить, каким именно образом взаимосвязаны эти механизмы (детали см. в главе " Регуляция транскрипции белками группы Trithorax ").
Многие белки PcG и trxG действуют кооперативно, поддерживая в нормальной клетке жестко контролируемый уровень репрессированного гетерохроматина по отношению к активному эухроматину. У млекопитающих в соматических интерфазных ядрах морфология ядер показывает, что конститутивные домены околоцентромерного гетерохроматина сгруппированы в 15-20 фокусов ( рис. 3.16 ). Дерегуляция клеточной судьбы и контроля пролиферации, приводящая к аномалиям развития и раку, нередко проявляется в аномальной морфологии ядер. Например, ядерная организация в клетках больных PML-лейкемией (родственной смешанной лимфоцитарной лейкемии [ MLL ]) демонстрирует отсутствие перицентромерных фокусов ( Di Сгосе, 2005 ). В противоположность этому стареющие (непролиферирующие) клетки обнаруживают ядерную морфологию с крупными эктопическими кластерами гетерохроматина ( Narita et al., 2003 ; Scaffidi et al., 2005 ). Таким образом, морфология ядер оказывается хорошим маркером, позволяющим различать нормальные и аберрантные клеточные состояния; это показывает, что архитектура ядра может, помимо всего прочего, играть регуляторную роль в поддержании специализированных доменов хроматина.
Изучение уровней модификации гистонов является еще одним индикатором нормальности или ненормальности клеток. Многие из этих изменений приписываются дерегуляции HKMTs группы PcG (например, Ezh2 ) или trxG (например, MLL ), что вносит вклад в прогрессию и даже метастатический потенциал опухолей. Действительно, увеличение общих уровней содержания любого из вышеупомянутых белков связано с повышенным риском возникновения рака простаты , рака груди , множественной миеломы или лейкемии ( Lund and van Lohuizen, 2004 ; Valk-Lingbeek et al., 2004 ). В других случаях неопластической трансформации имеют место явное снижение уровня репрессивных гистоновых меток и увеличение общего ацетилирования ( Seligson et al., 2005 ), вызывающие повышение уровня транскрипции генов и нестабильности генома. Очевидно, что изменения в глобальном контроле хроматина, может быть через нарушение работы энзимов, модифицирующих гистоны, влияют на функциональность генома и нарушают специфический профиль экспрессии генов в нормальной клетке.
В случае клеточного старения увеличение уровня реперессивных меток гистонов также является индикатором клеточной дисфункции. Такое увеличение, сопровождаемое сниженным выявлением ацетилирования гистонов, может укрепить и даже повысить уровни "молчащего" хроматина, блокируя клеточную пластичность и направляя клетки в антипролиферативное состояние ( Scaffidi et al., 2005 ). Это в значительной мере связанный с возрастом эффект, хотя особое болезненное состояние, прогерия , может преждевременно ускорять старение. Напротив, когда у мутантов, не имеющих трансдуцирующего энзима ( Suv39h ), снижается уровень репрессивных перицентромерных метильных меток, клетки обнаруживают повышенные скорости иммортализации, отсутствие старения и повышенную нестабильность генома ( Braig et al., 2005 ). Эти примеры являются иллюстрацией того, что дерегуляция хроматина, которая проявляется в уровнях характерных гистоновых меток, часто трансдуцируемых энзимами PcG и trxG, и ядерная морфология оказываются важным индикатором прогрессии болезни.
