Деметилирование лизинов гистонов
До недавнего времени было неясно, происходит ли в клетке деметилирование лизинов в гистонах. Поиски таких ферментов оказались бесплодными, и имелись данные о том, что метильные группы в гетерохроматиновых районах могут быть весьма стабильными. Открытие LSD1 все это изменило ( Shi et al., 2004 ). Было показано, что этот белок является энзимом, который специфически удаляет метильные группы с НЗК4 и участвует в репрессии. LSD1 присутствует в ряде различных репрессорных комплексов, и некоторые из них позволяют ему более эффективно деметилировать лизиновые остатки из нуклеосомного гистона НЗ ( M.G. Lee et al., 2005 ; Shi et al., 2005 ). Специфичность LSD1 может изменяться, если он связывается с таким партнером, как рецептор андрогена ( AR ). Комплекс LSD1-AR деметилирует НЗК9 вместо НЗК4 и в этих условиях активирует, а не репрессирует транскрипцию ( Metzger et al., 2005 ).
Были также идентифицированы пять новых деметилаз, которые обладают общей каталитической структурой, отличной от LSD1 и названной JmjC-доменом ( рис. 10.6 ). Ранее было предсказано, что этот домен обладает ферментативной активностью ( Trewick et al., 2005 ). Было обнаружено, что эти новые деметилазы деметилируют разные метильные состояния НЗК9 и H3K36. JHDM1 деметилирует H3K36me1 и H3K36me2 , а JHDM2A деметилирует H3K9me1 и H3K9me2 ( Tsukada et al., 2006 ; Yamane et al., 2006 ). Триметильное состояние этих двух модифицированных остатков удаляется отдельным набором энзимов. JHDM3A и JHDM2A могут действовать как на НЗКЗ6mеЗ , так и на НЗК9mеЗ ( Cloos et al., 2006 ; Fodor et al., 2006 ; Klose et al., 2006 ; Tsukada et al., 2006 ; Whetstine et al., 2006 ). Возможно, вызывает удивление, что существуют ферменты, которые могут одновременно деметилировать активную (например, НЗКЗ6mе) и репрессивную (например, НЗК9mе) метку. Это можно объяснить с помощью обнаруженных данных о том, что метилирование НЗК9 ассоциируется также с активно транскрибируемыми генами ( Vakoc et al., 2005 ). В более классическом механизме энзим JHDM2A рекрутируется с помощью AR к промоторам, где он участвует в активировании транскрипции через деметилирование НЗК9 ( Yamane et al., 2006 ). Структурный анализ JHDM2A показал, что четыре разных домена (JmjN, JmjC, необычный "цинковый палец" и карбокситерминальный домен), объединяясь, образуют каталитический кор. Этими объединившимися доменами формируется глубокая щель, которая требует конформационного изменения в энзиме или субстрате, чтобы приспособить метильную группу для деметилирования. Такой конформационный сдвиг может объяснить специфичность деметилирования ( Chen et al., 2006 ).
Интересно отметить, что одна из вновь открытых деметилаз, JMJD2C , была прежде известна как GASCI-ген , амплифицированный в чешуйчатой карциноме. В соответствии с каузативной ролью этого энзима в развитии рака было показано, что сверхэкспрессия GASCI индуцирует клеточную пролиферацию ( Cloos et al., 2006 ). Эти результаты в совокупности означают, что деметилазы, как и HKMTs , могут быть "мишенями" для разработки противораковых лекарств (глава " Эпигенетические детерминанты при раковых заболеваниях ").
