Динамический молчащий хроматин

Основываясь на статических изображениях гетерохроматина и на рефрактерной природе молчащего хроматина , можно придти к предположению, что, однажды установившись, гетерохроматиновое состояние остается прочным, как гранит. Только когда наступает время репликации ДНК, эта непробиваемая структура становится релаксированной. Но при этом приходится игнорировать принципы равновесной динамики, известные из курса химии. Однако к урокам химии заставляют возвратиться исследования молчащего хроматина и гетерохроматина, в которых показано, что белки сайленсинга у дрожжей ( Sir3 ) и белки гетерохроматина в клетках млекопитающих ( НР1 ) находятся в состоянии динамического равновесия - эти белки быстро обмениваются между гетерохроматином и растворимым компартментом - даже когда хроматин находится в своем наиболее непроницаемом состоянии ( Cheng and Gartenberg, 2000 ; Cheutin et al., 2003 ). Осознание динамических качеств хроматина вынуждает иначе взглянуть на то, каким образом поддерживается и воспроизводится его эпигенетическое состояние. Этот взгляд предполагает, что в некоторых системах эпигенетическое состояние может быть ревертировано в любое время, а не только в ходе репликации ДНК. Отсюда можно заключить, что для молчащего хроматина механизмы усиления и воспроизведения должны функционировать постоянно.

Широко распространено мнение, что метилирование гистонов является модификацией, накладывающей на хроматин "перманентную" метку (обзор Kubicek and Jenuwein, 2004 ). В противоположность всем другим модификациям гистонов (например, фосфорилированию, ацетилированию, убиквитинированию) нет известных ферментов, которые могли бы обратимо удалять метальную группу с аминогруппы лизина или аргинина. Более того, считается, что удаление метальной группы простым гидролизом в физиологических условиях невыгодно и, таким образом, вряд ли происходит спонтанно.

Несколько сообщений слегка поколебали систему верований тех, кто думал, что метки метилирования являются перманентными. Во-первых, было показано, что ядерная пептидиларгининдеиминаза (PAD4) может удалять монометилирование с остатков аргинина (R) гистона НЗ ( Cuthbert et al., 2004 ; Wang et al., 2004 ). Хотя результатом этого процесса удаления метального компонента является конвертация остатка аргинина в цитруллин , и, следовательно, это не является истинной реверсией данной модификации, он, тем не менее, представляет собой механизм элиминации перманентной метальной метки.

Робин Олшайр (Robin Allshire) привел провоцирующий генетический аргумент, согласно которому ген tis2 из S. pombe ревертирует диметилирование по К9 в гистоне НЗ (R. Allshire, личное сообщение). Возможно, он был на верном пути, поскольку через несколько месяцев после симпозиума было показано, что неродственный фермент LSD1 из млекопитающих специфически деметилирует ди- и монометилы на гистоне НЗ по К4 ( Shi et al., 2004 ), ревертируя активную метку хроматина. Весьма интересно, что LSD1 не работает на триметилированном НЗК4 - таким образом, метилирование может быть ревертировано в ходе процесса маркировки, но реверсия невозможна, коль скоро метка полностью созрела.

Однако Стив Хеникоф (Steve Henikoff) описал способ, которым могла бы элиминироваться перманентная триметиллизиновая метка. Он показал, что вариантный гистон НЗ.З может замещать канонический гистон НЗ независимым от репликации и сопряженным с транскрипцией образом ( Henikoff et al., 2004 ). По существу гистон, содержащий метальные метки для сайленсинга , мог бы быть удален и заменен гистоном, более подходящим для транскрипции. Когда был изолирован суммарный хроматин, оказалось, что гистон НЗ.З имел на себе намного больше меток метилирования хроматина (например, К79mе), чем канонический гистон НЗ.

При рассмотрении всех этих результатов создается впечатление, что может и не быть простой молекулярной модификации гистонов, которая служит как метка памяти для воспроизведения состояния молчащего хроматина в ходе клеточного деления. Скорее, должен иметь место тонкий набор взаимодействий, увеличивающих вероятность того, что молчащее состояние будет поддерживаться, хотя и не гарантирующих это.

Ссылки: