Компенсация дозы у млекопитающих: резюме и направления исследований
В последние годы имел место значительный прогресс в нашем понимании молекулярного механизма Х-инактивации. До сегодняшнего дня этот прогресс подпитывался успехами в смежных областях эпигенетических исследований и, в свою очередь, стимулировал успехи в других областях. Примером последнего может служить растущее количество данных о том, что некоторые кластеры импринтированных генов регулируются cis-активными некодирующими РНК во многом так же, как Xist регулирует Х-хромосому (глава " Геномный импринтинг у млекопитающих "). Имеются все основания думать, что этот взаимодополняющий прогресс продолжится.
Однако многие вопросы остаются без ответа, и замечательно, что несмотря на более чем 40-летние исследования мы все еще не понимаем, даже в общих чертах, механизмы, участвующие в "счете" и "выборе" . Гипотеза блокирующего фактора, которой уже больше 20 лет, представляет собой привлекательное концептуальное руководство к действию, но природа самого блокирующего фактора, если он существует, остается неизвестной. Прогресс был достигнут в определении cis-действующих последовательностей и trans-действующих факторов, регулирующих счет, и их дальнейшая расшифровка является стимулирующим вызовом. Аналогичным образом, хотя мы и знаем сейчас кое-что о модифицирующих хроматин комплексах, участвующих в поддержании Х-инактивации - например, комплексах группы Polycomb , - сигнал для установления сайленсинга по всей хромосоме, включаемый Xist-РНК, остается неизвестным. Возможно в связи с этим нам необходимо понять механизм деацетилирования и деметилирования гистонов на неактивной Х-хромосоме. Необходимо найти ответы и на другие ключевые вопросы: как сайленсинг распространяется по хромосоме и какую роль в этом процессе и в стабилизации-поддержании "молчащего" состояния - играют (если играют) " путевые станции " (возможно, элементы LINE ). Это может иметь отношение к интригующему вопросу о том, каким образом Х-инактивация ревертирует в некоторых типах клеток и на некоторых стадиях развития, но оказывается по существу необратимой в других случаях. Этот последний вопрос имеет отношение к более широкой и критически важной теме, связанной с пониманием пластичности генома и репрограммирования в ходе развития.
