Метилирование ДНК у млекопитающих: общее резюме
ДНК позвоночных животных ковалентно модифицируется метилированием цитозина (основания) в динуклеотидной последовательности 5'CpG3'.
CpG - это сокращение для цитозина и гуанина, разделенных фосфатом, связывающим эти два нуклеотида вместе в ДНК. У млекопитающих паттерны метилирования устанавливаются в ходе эмбрионального развития и поддерживаются механизмом копирования при делении клеток. Наследуемость паттернов метилирования ДНК делает эпигенетическую маркировку стабильной в ряду многих клеточных делений и, следовательно, составляет одну из форм клеточной памяти.
Молекулярные и генетические исследования показали, что метилирование цитозина в ДНК связано с сайленсингом гена и играет важную роль в процессах развития, таких как инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг . Метильная часть метилцитозина находится в большой бороздке спирали ДНК, где многие связывающиеся с ДНК белки могут контактировать с ДНК; она осуществляет свое влияние путем притягивания или отталкивания связывающихся с ДНК белков. Было показано, что семейство белков, способных связываться с ДНК, содержащей метилированные динуклеотиды CpG и известных как метил-CpG-связывающиеся белки , рекрутирует репрессорные комплексы к метилированным промоторным участкам и тем самым вносит определенный вклад в транскрипционный сайленсинг. Некоторые транскрипционные факторы связываются с содержащими CpG нуклеотидными последовательностями ДНК только тогда, когда они не метилированы. В этих случаях метилирование CpG может препятствовать связыванию белка и влияет на транскрипцию.
Удаление генетическими методами генов, кодирующих ДНК- метилтрансферазы или белки, связывающиеся с метил-CpG, дало возможность выявить разнообразные функции метилирования ДНК в развитии млекопитающих. Установление нормальных паттернов метилирования генома играет существенную роль в эмбриональном развитии. Метилирование ДНК необходимо для поддержания дифференциальной экспрессии отцовской и материнской копий генов, подверженных геномному импринтингу, и для стабильного сайленсинга генов на неактивной Х-хромосоме. Кроме того, от метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных геномов и эндогенных ретротранспозонов. Мы знаем примеры участия метилирования ДНК в установлении и поддержании тканеспецифичных паттернов экспрессии генов в ходе развития. Имеются также данные о том, что отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, что приводит к повышенной частоте их утери.
Значение метилирования ДНК для клиники впервые стало очевидным в связи с раковыми заболеваниями . Пониженные уровни метилирования ДНК, достигнутые либо благодаря генетическим манипуляциям, либо воздействием ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, приводят к подавлению некоторых форм опухолей у мышей. Напротив, образование других типов опухолей усиливается при низких уровнях метилирования ДНК. Несколько других заболеваний человека удалось связать с мутациями генов, кодирующих критичные компоненты механизма метилирования ДНК. Мутации ДНК-метилтрансферазы Dnmt3b приводят к иммунодефициту , а мутации белка МеСР2 , связывющегося с метил-CpG, вызывают серьезное нейрологическое расстройство, известное как синдром Ретта . Совершенно очевидно, что целостность системы метилирования ДНК имеет первостепенное значение для здоровья млекопитающих.
Хотя паттерны метилирования ДНК могут передаваться от клетки к клетке, они не являются постоянными. В действительности на протяжении жизни особи могут происходить изменения в паттернах метилирования ДНК. Некоторые изменения могут быть физиологической реакцией на изменения внешней среды, тогда как другие могут быть связаны с патологическим процессом, например онкогенной трансформацией или клеточным старением. Однако внутренние и внешние факторы, индуцирующие изменения в метилировании ДНК, остаются, в основном, неизвестными. Исследование метилирования ДНК при заболеваниях человека представляет новую важную область медицины и несомненно внесет свой вклад в наше понимание влияния эпигенетических модификаций на жизнь человека.
