Модификации нуклеосомных гистонов белками trxG
Существуют захватывающие, но все еще остающиеся без ответа вопросы относительно того, каким образом ковалентная модификация гистонов могла бы вносить вклад в функцию trxG. Какую функциональную роль играют метки? Ковалентная модификация может вносить свои вклад в эпигенетическое регулирование с помощью широкого спектра механизмов. Метки метилирования и ацетилирования могли служить для непосредственного изменения компактизации хроматина (иногда это обозначается как cis-эффекты , как на рис. 3.8 ). На способность хроматина входить в компактизированное состояние, которое, как обычно принимается, является репрессивным для транскрипции, влияет распределение зарядов на гистоновых "хвостах" . Модификации, происходящие на лизине (например, ацетилирование), могут устранять положительный заряд, в норме обнаруживаемый с этим остатком, и, следовательно, могут прямо снижать способность нуклеосом формировать компактные структуры, повышая таким образом способность матрицы к транскрипции.
Предположили, что ковалентные метки создают сайты прочного связывания для комплексов, управляющих [direct] транскрипционной активацией. Эти ковалентные модификации способны создавать специфические "выросты" ["knobs"] на поверхности нуклеосом, которые соответсвуют "карманам" на комплексах, стимулирующих активацию, увеличивая таким образом энергию связывания и функцию этих комплексов. Например, ацетилирование гистоновых "хвостов" увеличивает связывание гомологами белка BRM , стимулируя таким образом АТФ-зависимый ремоделинг ацетилированных матриц ( Hassan et al., 2001 ). Механизм этого типа, часто обозначаемый как " гистоновый код " или trans-эффекты ковалентных модификаций гистонов, потенциально может быть центральной эпигенетической функцией. Нужны дальнейшие исследования, чтобы определить, какие именно метки, созданные белками trxG, усиливают связывание каких именно комплексов, определить степень, с какой энергия связывания с одним модифицированным остатком может влиять на функцию и "нацеливание", и определить временной порядок добавления этих меток и возможность их поддержания при митозе.
Оборотная сторона этого механизма заключается в том, что эти метки могли бы подавлять связывание репрессивными комплексами. Ковалентная метка на ключевом остатке, необходимом для оптимального связывания каким-то репрессивным комплексом, могла бы сильно ингибировать связывание этим репрессивным комплексом. Например, известно, что связывание репрессивными комплексами увеличивается метилированием гистона НЗ по К9 и К27 ( Khorasanizadeh, 2004 ). Ацетилирование этих остатков и блокировало бы метилирование, и создавало бы "вырост" неправильной формы на гистоне, ослабляющий связывание этим репрессивным комплексом. Таким образом, способность модификаций влиять на функцию других комплексов может работать в обоих направлениях [cut in both directions], увеличивая действенность этого потенциального способа эпигенетической регуляции.
Эти механизмы не только не являются взаимоисключающими, но вероятно работают совместно, помогая поддерживать активное состояние. Метки, которые химически увеличивают возможность формировать компактное состояние ( cis-эффект ), могли бы также увеличивать способность комплексов связываться ( trans-эффект ) и еще более [further] стимулировать компактное состояние. Наоборот, метки которые химически уменьшают компактизацию, могли бы увеличивать связывание комплексов, которые также декомпактизируют нуклеосомы. Это механистически экономное использование ковалентных меток для изменения нескольких характеристик структуры хроматина и способности регуляторных комплексов связываться могло бы создавать мощные средства поддержания активного состояния.
