Гистоновый код (histone code)

Гистоновый код (histone code): комбинаторный паттерн N-концевой посттрансляционной модификации определенных аминокислотных остатков гистонов, энзиматическая модификация гистонов (trans-эффекты ковалентных модификаций гистонов) (например, ацетилирование , метилирование , фосфорилирование и убиквитинирование ), которые вовлекаются в сборку, поддержание структуры и модификацию различных структурных состояний хроматина , таких как эухроматин и гетерохроматин . Например, фосфорилирование остатков серина 10 и 28 гистона НЗ является маркером конденсации хромосом . Комбинация фосфорилирования серина 10 и ацетилирования лизина 14 гистона НЗ является признаком активной транскрипции . В целом, предполагается, что множественные модификации, имеющие место в определенных местах гистонов представляют собой код, который влияет на то, какие белки способны взаимодействовать с комплексами гистонов с ДНК и, следовательно, какие гены регулируются этими белками. Полного понимания механизмов действия гистонового кода пока нет.

Гистоновый код потенциально может быть центральной эпигенетической функцией.

Модификации хроматина включают ковалентные посттрансляционные модификации торчащих амино-терминальных гистоновых "хвостов" путем добавления к ним ацетильных, метильных, фосфатных, убиквитиновых или других групп. Метильные модификации могут представлять собой моно-, ди-, или три-метилирование. Эти модификации и составляют потенциальный "гистоновый код", лежащий в основе специфической хроматиновой структуры, которая, в свою очередь, влияет на экспрессию соседних генов. Так как хроматин состоит из плотно упакованных цепей ДНК, завернутых вокруг гистонов, паттерн укладки ДНК в хроматин несомненно лежит в основе изменений генной активности. Хотя гистоновые коды и хроматиновые структуры могут стабильно передаваться от родительской в дочерние клетки, механизмы, лежащие в основе репликации таких структур, поняты не полностью.

Проведенные исследования (см. " Модификации гистонов ") ставят вопрос о том, существует ли "гистоновый код" или даже "эпигенетический код". Хотя эта теоретическая концепция оказалась весьма стимулирующей, и было показано, что в некоторых своих предсказаниях она правильна, вопрос о том, действительно ли существует некий код, остается в значительной степени открытым.

Для сравнения скажем, что генетический код оказался крайне полезным ввиду возможности делать предсказания на его основе и благодаря его почти полной универсальности. Он использует в основном "алфавит" из четырех оснований в ДНК (т.е. нуклеотидов), образуя в целом инвариантный и почти универсальный язык. В противоположность этому современные данные заставляют считать, что картины гистоновых модификаций значительно варьируют от организма к организму, особенно между низшими и высшими эукариотами, например дрожжами и человеком.

Таким образом, даже если гистоновый код и существует, он, вероятно, не универсален. Эта ситуация становится еще более сложной, когда учитывается динамическая природа гистоновых модификаций, варьирующих в пространстве и во времени. Более того, хроматиновая матрица вовлекает в процесс ошеломляющее количество факторов ремоделинга ( Vignali et al., 2000 ; Narlikar et al., 2002 ; Langst and Becker, 2004 ; Smith and Peterson, 2005 ). Однако анализ с использованием иммунопреципитации хроматина (ChIP) в масштабах целого генома (ChIP on chip) начал выявлять неслучайные и в какой-то мере предсказуемые паттерны в нескольких геномах (например, S. pombe , A. thaliana , клетки млекопитающих) - такие как сильные корреляции НЗК4mеЗ с активированными участками промотора ( Strahl et al. 1999 ; Santos-Rosa et al., 2002 ; Bernstein et al., 2005 ), a также метилирования H3K9 ( Hall et al. 2002 ; Lippman et al., 2004 ; Martens et al., 2005 ) и H3K27 ( Litt et al., 2001 ; Ringrose et al., 2004 ) с молчащим гетерохроматином . Возможно, ограничением гистонового кода является то обстоятельство, что одна модификация не транслируется неизменно в один биологический выходной сигнал. Однако действуя в комбинации или кумулятивным образом, модификации, по-видимому, действительно определяют биологические функции и вносят свой вклад в них ( Henikoff, 2005 ).

После затянувшегося обсуждения сложностей посттрансляционных модификаций гистонов ( HPTMs ) возникает один ключевой вопрос: почему существует так много модификаций? Несомненно, что многие из них коррелируют с транскрипцией, а другие происходят во время различных матрицируемых ДНК процессов. Таким образом, одна гипотеза заключается в том, что существует гистоновый "код", сопрягающий специфические модификации с индивидуальными процессами ( Strahl and Allis, 2000 ; Turner, 2000 ). Простейшим кодом могло бы быть бинарное отношение между HPTMs и активацией либо репрессией генов и отдельные HPTMs для других процессов. Данными в пользу такого кода является наблюдаемая тенденция для одних HPTMs быть позитивно действующими, а для других - негативно действующими. Однако имеются наблюдения, которые не согласуются с простым бинарным кодом. Например, фосфорилирование H3S10 является как активирующим транскрипцию, что предположительно связано с раскрытием хроматина, так и участвующим в конденсации хромосом, делая хроматин еще более недоступным ( Nowak and Corces, 2004 ). Аналогично этому было показано, что уровень H3K9me возрастает во время индукции генов ( Vakoc et al., 2005 ) в дополнение к его хорошо охарактеризованной роли в гетерохроматиновом сайленсинге . Наконец, многие из одних и тех же HPTMs возникают как в транскрипции, так и в репарации ДНК, которые в механистическом плане являются разными процессами.

На основе некоторых из этих соображений была предложена более общая гипотеза, где HPTMs служат в качестве ядерного ассоциированного с ДНК пути проведения сигнала, подобного цитоплазматическому проведению сигнала, которое генерируется и воспроизводится в основном через фосфорилирование Ser/Thr ( Schreiber and Bernstein, 2002 ). В этой модели имеет место не строгий гистоновый код, а скорее узнавание и связывание НРТМ благодаря изобилию связывающих белок мотивов. Эта модель объясняет, каким образом любой сайт мог бы быть и активирующим, и репрессирующим и участвовать в более чем одном процессе, потому что различные связывающиеся эффекторные белки имеют сродство к одной и той же НРТМ для разных процессов.

Ссылки: