HPTM (Посттрансляционная модификация гистонов)

Гистоны являются строительными блоками нуклеосом , образуя октамерную структуру, которая упаковывает ДНК у эукариот и формирует структуру, известную как хроматин . Хроматин, однако, не является однородной структурой, и в последние годы произошел взрыв в наших знаниях о вариациях в структуре хроматина. Это, в свою очередь, углубило наше понимание механизмов, регулирующих геномные матричные процессы, в частности посттрансляционных модификаций гистоновых белков (центральная характеристика этого геномного регулирования). Действительно, существует большое число посттрансляционных модификаций гистонов (HPTMs, histone posttranslational modifications). Они разделяются на две группы. Во-первых, существуют малые химические группы, в том числе ацетилирование , фосфорилирование и метилирование . Во-вторых, имеются гораздо более крупные пептиды, в том числе убиквитилирование и сумоилирование .

Как представляют себе влияние HPTMs на регуляцию и функционирование генома? Обычно рассматриваются три механизма, и полезно держать эти механизмы в голове, поскольку в этой главе представлены обширная информация и данные по истории HPTMs. Во-первых, HPTMs могут каким-то образом влиять на структуру хроматина - например, предотвращая ключевые контакты, облегчающие образование определенных конформаций хроматина или структур более высокого порядка (что может рассматриваться как сis-модифицирующие эффекты ). Напротив, два других механизма считаются действующими в trans-конфигурации . HPTMs могут разрушать связывание белков, которые ассоциируются с хроматином или гистонами. Или же HPTMs могут создавать измененные связывающие поверхности, которые притягивают определенные эффекторные белки. Этот третий механизм был охарактеризован наиболее детально, и такое рекрутирование белков определяется по отношению к его функциональным последствиям: так, оно может иметь активирующее или же репрессивное влияние на транскрипцию. Большое число обнаруженных HPTMs и их разнообразные комбинации привели к мысли, что HPTMs осуществляют регуляцию посредством комбинаторных паттернов, во временных последовательностях, и могут устанавливаться на коротких и длинных расстояниях. Эти разнообразные механизмы определяют разные функциональные результаты - одни из них временные, преходящие, другие стабильные и эпигенетически наследуемые.

В 1960-е годы Винсент Олфри (Vincent Allfrey) идентифицировал ацетилирование, метилирование и фосфорилирование гистонов, выделенных из многих эукариот. Гистоны были также первыми распознанными убиквитилированными белковыми субстратами. Тем не менее, хотя Олфри и наблюдал определенные корреляции между модификациями и источником транскрипционно активного хроматина, генетические и функциональные доказательства в пользу роли HPTMs в регуляции генов были получены значительно позже. Действительно, многие исследователи, изучавшие биохимию и генетику регуляции генов в 1980-е и 1990-е годы, скептически относились к мысли, что HPTMs играют причинную роль в регуляции генов.

Ссылки: