Паттерны модификаций хроматина

Некоторые экспериментальные данные указывают на структурное изменение хроматина определенными HPTMs ( модель 1 ). Это может быть результатом изменения заряда одного гистонового остатка или кластера таких остатков. Это особенно верно в тех случаях, когда остатки ацетилированы или фосфорилированы , что уменьшает положительный заряд участков гистона (см. " Эпигенетика: общий обзор и основные понятия "). Такие cis-изменения могут менять межнуклеосомные интервалы и снижать сродство гистонов к отрицательно заряженной ДНК, примером чего являются отрицательно заряженные пэтчи, встречающиеся на линкерном гистоне ( Dou and Gorovsky, 2002 ). Эти типы HPTMs могут быт кумулятивными по своему влиянию, например, на транскрипционную активацию или для создания хроматиновых структур более высокого порядка, а не для производства двоичного эффекта "включено/ выключено" ( Kurdistani et al., 2004 ; Henikoff, 2005 ).

Еще одна модель для "конечного результата" ["output"] мириад HPTMs сводится к тому, что код является сложным и считывается паттернами, а нередко и в форме временных последовательностей. Согласно этим взглядам, сложность паттернов в трехмерном пространстве и на протяжении какого- либо процесса, требующего многих связанных с хроматином этапов, таких, например, как транскрипция, дает осмысленный механистический результат. Были идентифицированы два типа паттернов НРТМ. Во-первых, имеются паттерны на одном и том же гистоновом "хвосте", или в cis-конфигурации , и, во-вторых, паттерны на разных гистоновых "хвостах", или в trans-конфигурации . Лучше всего охарактеризованный cis-паттерн находится между H3S10ph и НЗК14ас на аминотерминальном "хвосте" ( Cheung et al., 2000 ; Lo et al., 2000 ), где H3S10ph ведет к H3K14ac. Механизм, лежащий в основе установления этого паттерна, выяснен в структурных деталях: ацетилирующий фермент связывается с предварительно фосфорилированным "хвостом" НЗ, проявляя повышенное сродство благодаря большему числу контактных точек аминокислотной боковой цепи ( Clements et al., 2003 ). Другими cis-паттернами являются ацетилирование H3K23 и метилирование H3R17 ( Daujat et al., 2002 ) и метилирование H3R3 и ацетилирование Н4К8 ( Wang et al., 2001 ).

Как описано выше, был идентифицирован один trans-"хвостовой" паттерн, где первоначальное убиквитилирование Н2ВК123 ведет к метилированию НЗК4 ( Briggs et al., 2002 ; Dover et al., 2002 ; Sun and Allis, 2002 ). Механизм, связывающий эти HPTMs, не выяснен, хотя существуют несколько возможных гипотез. Поскольку это связь от одной большой модификации (убиквитин) к несоседней НPТМ , одна из моделей предполагает, что убиквитин, как перемычка, закрепляет хроматин в открытом состоянии [ubiquitin wedges the chromatin open, like a crowbar] и делает возможным доступ метилирующего энзима к его сайту. Вторая общая модель сводится к тому, что H2BK123ub1 функционирует таким образом, что рекрутирует эффекторные белки, аналогично роли других HPTMs. Некаталитическая часть протеасомы требует для ассоциации хроматина убиквитилирования Н2В ( Ezhkova and Tansey, 2004 ), и функционирование элонгационного комплекса FACT стимулируется убиквитилированием Н2В ( Pavri et al., 2006 ), хотя еще не было показано, чтобы какой-либо комплекс непосредственно связывался бы с убиквитилированием Н2В.

Ссылки: