Эпигенетика: определение эпигенетики
Какова та общая нить, которая связывает разнообразные эукариотические организмы с фундаментальными эпигенетическими принципами?
Различные эпигенетические явления объединены, главным образом, тем обстоятельством, что у всех организмов, обладающих настоящим ядром (эукариоты), ДНК не является "голой". Напротив, эта ДНК существует в виде тесного комплекса со специализированными белками, и вместе они составляют хроматин. В своей простейшей форме хроматин - т.е. ДНК, накрученная вокруг нуклеосомных единиц, состоящих из небольших гистоновых белков ( Kornberg, 1974 ), - первоначально рассматривался как пассивная упаковочная структура, служащая для сворачивания и организации ДНК. Однако с помощью разнообразных ковалентных и нековалентных механизмов, выявляемых в настоящее время с большой быстротой, возникают разные формы хроматина . В число этих механизмов входит множество посттрансляционных модификаций гистонов, энергозависимые процессы ремоделинга хроматина , мобилизующие или изменяющие структуру нуклеосом , динамические вставка новых гистонов (вариантов) в нуклеосомы и выход из них, а также направляющая роль малых некодирующих РНК . Сама ДНК у многих высших эукариот также может ковалентно модифицироваться путем метилирования цитозиновых остатков (обычно, но не всегда в динуклеотидах CpG ). В совокупности эти механизмы создают набор взаимосвязанных метаболических путей, которые все вместе порождают вариации в полимере хроматина ( рис. 3.3 ).
Многие, хотя и не все из этих модификаций и изменений хроматина, являются обратимыми и, следовательно, вряд ли воспроизводятся в зародышевом пути . Временные метки привлекательны потому, что они вызывают изменения в хроматиновой матрице в ответ на внутренние и внешние стимулы ( Jaenisch and Bird, 2003 ) и тем самым регулируют доступность для транскрипционной машины и (или) возможность ее работы, необходимые для того, чтобы "прочесть" лежащую в основе хроматина матрицу ДНК ( Sims et al., 2004 ). Некоторые модификации гистонов (такие как метилирование лизинов), участки метилированной ДНК и измененные нуклеосомные структуры могут, тем не менее, оставаться стабильными на протяжении нескольких клеточных делений. Благодаря этому возникают "эпигенетические состояния", обеспечивающие клеточную память , которые до сих пор остаются недооцененными и малопонятными. С этой точки зрения, "сигнатуры" хроматина могут рассматриваться как высокоорганизованные системы хранения информации, которые могут индексировать отдельные участки генома и обеспечивать ответ на сигналы, поступающие из внешней среды и диктующие программы экспрессии генов.
Значение хроматиновой матрицы, способной реализовать генетическую информацию, заключается в том, что она обеспечивает многомерность уровней считывания информации с ДНК. Возможно, это действительно необходимо, учитывая огромные размеры и сложность эукариотического генома, особенно у многоклеточных организмов. У таких организмов оплодотворенное яйцо претерпевает развитие, начиная с единичного генома, который становится эпигенетически запрограммированным на образование множества различных "эпигеномов" в более чем 200 разных типов клеток ( рис. 3.4 ). Было высказано предположение, что эта запрограммированная изменчивость составляет некий "эпигенетический код", существенно расширяющий информационный потенциал генетического кода ( Strahl and Allis, 2000 ; Turner, 2000 ; Jenuwein and Allis, 2001 ). При всей привлекательности этой гипотезы, следует, однако, подчеркнуть, что для ее проверки и проверки других соблазнительных теорий требуется еще поработать. Выдвинутые альтернативные точки зрения, согласно которым в гистонах чисто комбинаторные "коды", подобные триплетному генетическому коду, мало вероятны или, во всяком случае, далеко еще не установлены ( Schreiber and Bernstein, 2002 ; Henikoff, 2005 ).
Несмотря на такую неопределенность, мы склоняемся к общему мнению, что комбинация ковалентных и нековалентных механизмов действует таким образом, что создаются состояния хроматина, которые могут матрицироваться [be templated] при клеточных делениях и в процессе развития с помощью механизмов, которые только еще начинают выясняться. Вопрос о том, каким именно образом эти измененные состояния хроматина надежно воспроизводятся при репликации ДНК и в митозе, остается одной из фундаментальных проблем для будущих исследований.
Фенотипические изменения, происходящие в ряду клеточных поколений в ходе развития многоклеточного организма, были описаны Уоддингтоном как "эпигенетический ландшафт" ( Waddington, 1957 ). Тем не менее, весь спектр клеток, от стволовых до полностью дифференцированных, обладает идентичными нуклеотидными последовательностями ДНК, но заметно различается по профилю генов, которые реально экспрессируются этими клетками. Исходя из этого, позднее пришли к определению эпигенетики как "ядерной наследственности, которая не основывается на различиях в нуклеотидной последовательности ДНК".
Со времени открытия двойной спирали ДНК и ранних трактовок эпигенетики наши знания об эпигенетическом контроле и лежащих в его основе механизмах существенно возросли, заставляя некоторых описывать эти знания в таких более "возвышенных" терминах, как "область науки", а не просто "феномены" ( Wolfe and Matzke, 1999 ; Roloff and Nuber, 2005 . За последнее десятилетие значительный прогресс был достигнут в отношении многих семейств энзимов, активно модифицирующих хроматин. Таким образом, используя современную терминологию, эпигенетику можно в молекулярном (механистическом) плане определить как "сумму изменений в хроматиновой матрице , которые в совокупности устанавливают и воспроизводят различные паттерны экспрессии генов (транскрипции) и сайленсинга на основе одного и того же генома".
