Транскрипционный сайленсинг и белки Policomb: общее резюме
Органы человека, животных и растений сконструированы из большого набора разных клеточных типов, каждый из которых выполняет специальную физиологическую или структурную функцию. За очень немногими исключениями все типы клеток содержат одну и ту же генетическую информацию, закодированную в их ДНК. Таким образом, отличие данного клеточного типа от других достигается посредством специфических программ экспрессии генов. Однако линии клеток нуждаются в том, чтобы поддерживать эти программы экспрессии генов в ходе своего роста и клеточного деления. Это предполагает существование системы памяти, обеспечивающей надежную передачу, от материнской клетки к дочерним, информации о том, какой ген должен быть активным, а какой репрессированным. Существование такой системы иллюстрируется тем фактом, что культивируемые ткани растений и животных обычно поддерживают свои дифференцированные признаки даже при росте в чужеродной среде. Можно привести в качестве примера, что растения плюща обыкновенного, регенерировавшие после тканевой культуры, продуцируют тип листьев, соответствующий фазе развития, в которой была взята исходная ткань (т.е. ювенильный или взрослый лист).
Основной вопрос, рассматриваемый в этой и последующих главах, касается молекулярной идентичности факторов, вносящих вклад в механизм (или механизмы), поддерживающий детерминированные состояния в ряду многих клеточных делений (процесс, называемый "клеточной памятью" или "транскрипционной памятью"). Генетический анализ у Drosophila позволил идентифицировать регуляторы, играющие критическую роль в поддержании судьбы индивидуальных сегментов тела и детерминируемые действием генов НОХ . У самцов Drosophila первый торакальный сегмент имеет ноги с половыми гребешками. Ноги на втором и третьем торакальном сегменте не имеют этих структур (см. левую часть рисунка на титульной странице). В 1940-е годы у Drosophila были идентифицированы мутанты ( Polycomb и extra sex comb ), у которых самцы имели половые гребни на всех ногах (см. правую часть рисунка на титульной странице). Они соответствуют гомеотическим трансформациям идентичностей второй и третьей пары ног в идентичность первой пары ног. Генетические и молекулярные исследования показали, что эти мутации сами по себе не влияют на продукты самих генов НОХ, скорее, они влияют на способ, которым активность генов НОХ контролируется пространственно. На протяжении ряда лет было идентифицировано большое число таких регуляторных генов, которые можно было разбить на две антагонистические группы - Polycomb (PcG) и trithorax (trxG) . В то время как белки PcG необходимы для поддержания сайленсированного состояния регуляторов развития, таких как гены НОХ , белки trxG обычно участвуют в поддержании активного состояния экспрессии генов. Таким образом, белки PcG и trxG образуют молекулярную основу клеточной памяти.
Белки PcG и trxG организованы в крупные мультимерные комплексы, которые действуют на их гены-мишени, модулируя структуру хроматина. В этой главе мы делаем акцент на молекулярной природе и функции двух главных репрессивных комплексов группы Polycomb, PRC1 и PRC2 ; молекулярная природа комплексов trxG описывается в следующей главе. Комплексы PcG рекрутируются к генам-мишеням посредством нуклеотидной последовательности ДНК, называемой у Drosophila "Элементом ответа" PcG ( PRE , PcG Response Element). Будучи рекрутированы, они устанавливают состояние "молчащего" хроматина, которое может наследоваться в ряду многих клеточных делений. Члены PRC2 консервативны у растений и животных, тогда как PRC1 присутствуют только у Drosophila и позвоночных. Это предполагает консерватизм, но и разнообразие в основных строительных блоках системы клеточной памяти. В дополнение к их функции в поддержании клеточных типов комплексы PcG могут также играть важную роль в пластичности стволовых клеток . Их дерегуляция может приводить к неопластической трансформации и раку у позвоночных. Таким образом, белки PcG играют ключевую роль во многих фундаментальных процессах нормального развития и заболеваний у многоклеточных эукариот.
