Эпигенетика и ICF
ICF - Синдром иммунодефицита, нестабильности центромерного участка и лицевых аномалий.
Синдром иммунодефицита, нестабильности центромерного участка и лицевых аномалий (ICF, OMIM 242860) - это редкое аутосомное рецессивное нарушение, связанное с разрывом хромосом. Пациенты с ICF проявляют два неизменных фенотипа: иммунодефицит и цитогенетические аномалии . Высокоизменчивые и менее пенетрантные фенотипы включают в себя черепно-лицевые дефекты , такие как широкую и плоскую переносицу , складки эпикантуса , высокий лоб и низко посаженные уши , задержку психомоторного развития и кишечную дисфункцию ( Smeets et al., 1994 ). В типичном случае иммунодефицит представлен в тяжелых формах и часто вызывает смерть в детстве, до достижения зрелого возраста - в результате респираторных или желудочно-кишечных инфекций. Наиболее обычный иммунологический дефект - это снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов (IgG), но наблюдается также и уменьшение числа B- или T-клеток ( Ehrlich, 2003 ). Цитогенетические аномалии, в первую очередь затрагивающие хромосому 1 и хромосому 16 , и, в меньшей степени, хромосому 9 , видны при обычном кариотипическом анализе крови и в культивируемых клетках пациентов с ICF ( рис. 23.5 b) ( Tuck-Muller et al., 2000 ).
Гипометилирование околоцентромерных повторяющихся последовательностей на хромосомах 1, 9 и 16 было обнаружено задолго до идентификации гена ICF ( Jean-pierre et al., 1993 ). Эти хромосомы содержат наиболее крупные блоки классических сателлитных (сателлиты 2 и 3) тандемных повторов около центромеров. Тот факт, что ICF вызывается мутациями типа "потери функции" в гене ДНК метилтрансферазы ( DNMT3B ), метилирующей ДНК de novo, способствовало пониманию роли ослабления метилирования в центромерных сателлитах 2 и 3 ( Hansen et al., 1999 ; Okano et al., 1999 ; Xu et al., 1999 ). Однако остается неясным, почему потеря функции у повсеместно экспрессирующейся de novo метилтрансферазы избирательно затрагивает специфические повторяющиеся последовательности. Одно из возможных объяснений связано с внутриклеточным распределением и (или) контекст-специфичным белковым взаимодействием DNMT3B ( Bachman et al., 2001 ). Другая возможность состоит в том, что каталитическая активность DNMT3B в большей степени необходима для метилирования последовательностей нуклеотидов с высокой плотностью CpGs на больших геномных участках, как в случае с сателлитом 2 ( Gowher and Jeltsch, 2002 ) или повторяющейся последовательностью D4Z4 , что подразумевается при плече-лопаточно-лицевой миопатии ( Kondo et al., 2000 ). Остается определить, являются ли гипометилированными дополнительные специфические последовательности, но прогнозируется, что гипометилирование ДНК ведет к изменению экспрессии генов, которые играют важную роль в развитии черепно-лицевой области, нервной и иммунной систем.
Изучение экспрессии генов с использованием РНК из лимфобластоидных клеточных линий от пациентов с ICF и от здоровых контрольных людей выявило несколько изменений в генах, участвующих в созревании, миграции, активации и хоминге лимфоцитов ( Ehrlich et al., 2001 ). Не понятно, однако, вызывает ли потеря DNMT3B дисрегуляцию таких генов, потому что паттерны метилирования в их промоторах не кажутся измененными. Притом, что единственное выявленное пока гипометилирование при ICF имеет место на саттелитной ДНК, предполагается, что некоторые из генов, измененных при ICF, могут связываться с саттелитной ДНК. Такие нуклеотидные последовательности в типичном случае, будучи метилированными, ведут себя как гетерохроматин; таким образом, при ICF имеет место разрегулированная экспрессия генов, благодаря транс-эффектам гетерохроматиновых участков, обогащенных доменами с сателлитами 2 и 3 ( Bickmore and van der Maarel, 2003 ).
