Эпигенетика и RSTS (синдром Рубинштейна-Тайби)
Синдром Рубинштейна-Тайби (RSTS, Rubinstein-Taybi syndrome; OMIM 180849) характеризуется задержкой умственного развития , широкими большими пальцами рук и ног , аномалиями лица , врожденными пороками сердца и повышенным риском образования опухолей . Высокая частота конкордантности у монозиготных близнецов, наряду с несколькими случаями передачи от матери к плоду, предполагают, что это заболевание имеет генетическую основу, и что наиболее вероятно аутосомное доминантное наследование . У некоторых пациентов с RSTS были установлены цитогенетические аномалии , включающие 16q13.3 ( Tommerup et al., 1992 ), которые картируются в участке, содержащем ген белка, связывающегося с CREB ( CREBBP, или СВР ). Гетерозиготные мутации в CREBBP демонстрируют, что гапло-недостаточность СВР вызывает RSTS ( Petrij et al., 1995 ). СВР впервые был описан как коактиватор реагирующего на сAМР белка CREB. При повышении внутриклеточных уровней сAМР протеинкиназа (РКA) перемещается в ядро и фосфорилирует CREB, что приводит к его активации и связыванию его с элементами ответа на количество сAМР ( Mayr and Montminy, 2001 ). СВР - это крупный белок (около 250 кДа) с бромодоменом, который, как показано, связывает РКA-фосфорилированный CREB ( Chrivia et al., 1993 ). СВР, в свою очередь, активирует транскрипцию с промотора, содержащего CRE через ацетилирование всех четырех коровых гистонов в соседних нуклеосомах ( Ogryzko et al., 1996 ). Кроме того, СВР взаимодействует непосредственно с основным транскрипционным фактором TFIIIB через участок на своем карбоксильном конце ( Arias et al., 1994 ; Kwok et al., 1994 ). Функциональный анализ in vitro одной из миссенс-мутаций СВР (замена Arg- 1378 на пролин), вызывающей RSTS, выявил, что эта мутация подавляет гистон-ацетилтрансферазную ( HAT ) активность СВР ( Murata et al., 2001 ). Эти данные, в сочетании с тем, что мыши, гаплонедостаточные по СВР, имеют ослабленную память и обучаемость, измененную синаптическую пластичность и аномальное ацетилирование хроматина, поддерживают вывод о том, что ослабленная HAT-активность СВР - это главная причина RSTS фенотипа ( Alarcon et al., 2004 ). В соответствии с ролью, которую играет в заболевании понижение HAT-активности, находится открытие того, что мутация во втором гене, рЗОО , кодирующем эффективную HAT и транскрипционный коактиватор, вызывает некоторые случаи RSTS ( Roelfsema et al., 2005 ). Выявление того, что некоторые дефекты синаптической пластичности, как и недостатки обучаемости и памяти у СВР(+/-) мышей, могут быть ревертированы с помощью ингибиторов деацетилазы гистонов ( HDAC ) ( Alarcon et al., 2004 ), вызывает вопрос о том, может ли лекарственная терапия, использующая эти реагенты, устранить некоторые ментальные проблемы при RSTS .
