Гены пресенилинов: экспрессия
Так как нейродегенеративные процессы при БА характерны лишь для определенных участков головного мозга и начинаются лишь во взрослой жизни, интересно было бы рассмотреть динамику экспрессии генов пресенилинов в норме и при патологии.
Нозерн-гибридизация и тщательный количественный анализ с помощью RT- PCR показали, что во многих тканях уровень мРНК гена PS-1 сходен с уровнем ее в мозге . В то же время уровень мРНК гена PS-2 в мышцах и особенно в поджелудочной железе значительно выше, чем в других тканях, включая различные отделы головного мозга. В этих тканях наблюдается также значительно более высокий уровень экспрессии гена PS-2, чем гена PS-1, в то время как ген PS-1 более активен, чем ген PS-2 , в почках .
В печени активность минимальна, особенно для PS-1. Экспрессия гена PS-1 особенно велика в мозге эмбриона человека , превышая активность PS-2 в 4-5 раз, затем она несколько снижается и не изменяется у взрослого человека на протяжении жизни, в то время как уровень транскриптов гена PS-2 одинаков в клетках мозга эмбриона и мозга взрослого человека.
Анализ транскрипции методами гибридизации in situ показал, что экспрессия генов PS-1 и PS-2 происходит преимущественно в нейронах мозга , хотя экспрессия гена PS-1 в астроцитах белого вещества головного мозга также значительна. Экспрессия генов пресенилинов, по существу, не нарушена в височных и лобных долях коры больших полушарий головного мозга больных БА по сравнению с нормой [ Kovacs ea 1996 , Lukiw ea 1996 ].
Суммируя полученные данные, можно отметить следующее.
1) Уровень экспрессии генов PS-1 и PS-2 высок в участках мозга, пораженных БА (гиппокамп и неокортекс), но незначительно превышает уровень экспрессии в других областях мозга;
2) экспрессия генов PS-1 и PS-2 по-разному регулируется в некоторых тканях и на ранних стадиях онтогенеза;
3) уровень экспрессии генов PS-1 и PS-2 не изменяется значительно при нейродегенеративных процессах в мозге. В целом, паттерны экспрессии генов пресенилинов примерно совпадают с таковыми для АРР-гена , кодирующего А-Р-амилоид, хотя уровень экспрессии PS-1, возможно, ниже экспрессии гена АРР. Экспрессия генов PS, особенно PS-1, видимо, чрезвычайно важна на ранних стадиях развития и дифференцировки. Недавно мы показали, что экспрессия гомологичного гена пресенилина у D. melanogaster возрастает от ранних личиночных стадий до куколки, несколько снижаясь у взрослой мухи.
В целом, исследование экспрессии генов пресенилинов показали, что эти гены важны уже в раннем развитии, и специфическое поражение отдельных отделов мозга при БА не может быть объяснено преимущественной экспрессией этих генов в данных участках. Таким образом, взаимодействие с другими клеточными факторами, специфическими для участков мозга, пораженных при БА (например, гиппокампа), и с возрастными факторами является необходимым для патологического проявления мутаций в генах пресенилинов.
