PS-2 Ген (PSEN2)

Gene: [01q/PSEN2] presenilin 2; Alzheimer disease 4; [AD4]

Обследование семей, в которых болезнью Альцгеймера страдали несколько поколений, выявило два дополнительных гена, участвующих в патогенезе этого заболевания, - ген PS-1 (PSEN1) и ген PS-2 (presenilin-2; PSEN2; STM-2; Е5-1).

Ген PS-2  локализован на длинном плече хромосомы 1 человека в позиции q42.1и кодирует белок пресенилин-2. ( Levy-Lahad E.,1995a ; Levy-Lahad E.,1995b ; Levy-Lahad E.,1996 ; Rogaev E.I.,1995 ).Была определена геномная ДНК последовательность и экзон-интронная структура гена ( Levy-Lahad E.,1996 ). Двенадцать экзонов, включая 10 кодирующих экзонов, состоят из 23737 пар нуклеотидных оснований. Первые два экзона являются 5'-нетранслируемой областью. Первичный транскрипт кодирует полипептид из 448 аминокислот, который на 67 процентов гомологичен S182 или AD3 гену. Два транскрипта длиной 2,4 и 2,7 kb были найдены в клетках скелетных мышц, панкреатической железы и сердца. Было установлено, что транскрипт 2,4 kb утрачивал одну аминокислоту (glu234) в акцепторном сайте 10 экзона.

 Оба гена очень похожи и кодируют сходные белки. Сначала полагали, что эти белки имеют семь трансмембранных доменов, однако дальнейшие исследования показали, что число доменов равно восьми, а девятый располагается у внутренней стороны мембраны. Функция этих белков в норме, а также ее изменения, возникающие в результате мутации кодирующих их генов, неизвестны. Оба белка экспрессируются в нейронах и широко распространены в нервной системе . По первичной структуре они похожи на белок sel12 , участвующий в морфогенезе у нематоды Caenorhabditis elegans .

В 1995 году Рогаев Е. и Levy-Lahad E. выявили первую нукдеотидную трансверсию A-T (AAC-ATC), обусловливающую замену аминокислот в 141 кодоне (asn141-ile) в семьях с семейной формой болезни Альцгеймера St George-Hyslop P.,1992 ; Levy-Lahad E.,1995a ; Rogaev E.I.,1995 ). Вторая missense мутация представляла собой нуклеотидную замену A-G, ведущую к аминокислотной замена в 239 положении (met239-val) ( Van Broeckhoven C.,1995 ; Rogaev E.I.,1995 ). Полный спектр идентифицированных мутаций в гене PS-2 человека представлен в таблице PSEN2m.

Как уже говорилось, ген PS-2 имеет сходную с геном PS-1 геномную структуру. В частности, обнаружен сплайсинг последовательности PS-2, в точности соответствующий экзону 9 в PS-1 [ Rogaev ea 1995 ]. Однако, в то время как в случае PS-1 этот сплайсинг был четко выражен в лейкоцитах, в случае гена PS-2 такой же сплайсинг был обнаружен в клетках неокортекса головного мозга.

Мутации генов PS-1 и PS-2 сопровождаются повышением концентрации в плазме бета-амилоидного белка , состоящего из 42 аминокислотных остатков, что позволяет предположить взаимосвязь между пресенилинами и предшественником бета-амилоидного белка .

Доказано, что мутации гена PS-1 - самая частая причина семейной болезни Альцгеймера с ранним началом, обусловливающая 70% случаев этой относительно редкой формы. Болезнь Альцгеймера типа 3, вызванная мутацией гена PS-1, характеризуется более ранним началом (в среднем в 45 лет) и более быстрым прогрессированием (средняя продолжительность жизни больного 6-7 лет), чем болезнь Альцгеймера типа 4, вызванная мутацией гена PSEN2 (начало в среднем в 53 года; средняя продолжительность жизни 11 лет). При некоторых редких мутациях гена PS-2 заболевание начинается после 70 лет.

Роль мутаций этих генов в патогенезе гораздо более частых спорадических форм болезни Альцгеймера с поздним началом не изучена.

В настоящее время разработана методика исследования ДНК клеток крови, позволяющая выявлять такие мутации; но пока она применяется только в исследовательских работах. Обследование необходимо при генетическом консультировании лиц с высоким риском заболевания, но без признаков деменции .

См. также: 

Болезнь Альцгеймера: клонирование генов

Ген PS-2 (РА04-локус): клонирование

Психические заболевания связанные со старением: генетика: введение

Ссылки: