Сенильная деменция Альцгеймеровского типа: генетические факторы
Сенильная деменция Альцгеймеровского типа, по всей видимости, является комплексным заболеванием, в которое может быть вовлечено сразу множество генов. Рассматривается более 50 различных генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез болезни Альцгеймера и сосудистых деменций, участвующих в процессах оксидативного стресса и апоптоза , воспалительных процессах , формировании сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков , метаболизме бета-амилоида и др . Среди них:
1) гены, кодирующие белки-участники метаболизма Aбета (например, гены сериновой протеазы альфа1-антихимотрипсина ; аспартатной протеазы катепсина D ; неприлизина ; IDE (insulin-degradating ensyme) ; гены липопротеиновых рецепторов и их лигандов - LRP , LRPAP1 , VLDLR , альфа2-макроглобулина , липопротеинлипазы , ApoE );
2) гены оксидативного стресса и апоптоза (например, гены NO синтазы , интерлейкинов , фактора некроза опухолей TNF-альфа );
3) гены ренин-ангиотензиновой системы ( РАС, ACE ) и др. гены (например, ген MAPT , ген серотонинового транспортера 5-HTT , эстрогеновых рецепторов ER ) ( Combarros, 2002 ; Rocchi, 2003 ).
Кроме того, исследуются полиморфизмы в регуляторных областях, интронах и экзонах уже известных генов болезни Альцгеймера (PS1, PS2, APP), генов пресенилинового комплекса ( никастрина , Aph-1 и др.) и генов-гомологов пресенилинов.
Продолжается поиск новых генов поздних форм болезни Альцгеймера с использованием методов анализа генетического сцепления. Наиболее перспективные локусы болезни Альцгеймера были картированы на хромосоме 10 [ Bertram, ea 2000 , Ertekin-Taner, ea 2000 , Myers, ea 2000 ], хромосоме 12 [ Pericak-Vance, ea 1997 , Scott, ea 1999 ], хромосоме 19 [ Blacker, ea 2003 , Kehoe, ea 1999 , Pericak-Vance, ea 1991 , Wijsman, ea 2004 ]. Кроме того, рассматриваются потенциальные локусы и на других хромосомах - 1, 5, 6, 9, 21, X, и др. [ Blacker, ea 2003 , Kehoe, ea 1999 , Myers, ea 2002 , Wijsman, ea 2004 ].
При трисономии по 21-й хромосоме ( болезнь Дауна ) отложения амилоида и нейрофибриллярные клубки появляются гораздо раньше, чем при болезни Альцгеймера. В возрасте после 40 лет эти гистопатологические маркеры болезни Альцгеймера, а также клиническая картина деменции, наблюдаются практически у всех пациентов с синдромом Дауна [ Wisniewski, ea 1985 ]. По всей видимости, это связано с повышенной экспрессией APP гена . В пользу этой гипотезы свидетельствует уникальный случай 78-летней пациентки, имевшей частичную трисономию по 21-й хромосоме, исключая участок, содержавший APP и близлежащие гены. Такая больная имела многие симптомы болезни Дауна (гипотироидизм, катаракту, гипотонию, нарушение слуха), но не развивала деменцию и другие гистопатологические маркеры болезни Альцгеймера [ Robinson ea 1995 ]. Тем не менее, не следует исключать возможного влияния других генов 21-й хромосомы на развитие болезни Альцгеймера.
Исследования болезни Альцгеймера показали, что риск заболевания выше у женщин , чем у мужчин. Риск повышен в любом возрасте и не связан с другими известными генетическими факторами или разницей в средней продолжительности жизни [ Lautenschlager, ea 1996 ].
Суммируя данные, можно заключить, что большую часть (50-80%) ранних семейных форм болезни Альцгеймера связывают с мутациями в генах PS1, PS2 и APP. Для ранних и поздних (спорадических) форм болезни Альцгеймера наиболее общим фактором риска остается e4 аллель гена ApoE .
Для разработки систем генетического прогнозирования развития заболевания, подходов профилактики и терапии, актуальным остается поиск новых генов болезни Альцгеймера, дальнейший анализ генов-кандидатов, а также, для известных генов болезни Альцгеймера, изучение метаболитических и сигнальных путей в которые они могут быть вовлечены, механизмов действия в норме и патологии. В этой связи активно изучаются гены пресенилинов, строение и функции которых будут рассмотрены ниже.
