PS-гены (пресенилины): общие сведения
Для поиска генов наиболее распространеных генетических форм болезни Альцгеймера (БА) была использована стратегия позиционного клонирования. (Стратегия позиционного клонирования подразумевает поиск генов, вовлеченных в патогенез "вслепую", не ориентируясь на функциональные гипотезы; впервые была успешно претворена в жизнь для идентификации гена общей нейропсихической патологии и для выяснения самой распространенной причины деградации памяти и интеллекта у человека). В семьях с ранней формой БА был определен новый локус заболевания - 14q24.3 - на 14-й хромосоме ( St George-Hyslop, 1992 ; Schellenberg, 1992 ; Mullan, 1992 ; Van Broeckhoven et al., 1992 ). Сначала было обнаружено, что случайные маркеры ДНК ( STR или микросаттелиты ) из этого локуса сегрегируют сцепленно с БА в родословных с ранней формой заболевания [ St. George-Hyslop, 1991 ]. После чего был клонирован и охарактеризован ген PS-1, кодирующий белок, получивший название пресенилина 1 ( Sherrington, 1995). Миссенс-мутации в этом гене сегрегируют с БА в нескольких семьях [ Sherrington et al, 1995 ; Rogaev et al, 1995 ; Rogaev et al, 1997; Levy-Lahad, 1995 ).]. Большинство ранних семейных форм БА различного этнического происхождения, не связанных с геном АРР, оказались сцеплены с геном PS-1. В родословных поволжских немцев и в большой итальянской родословной ранняя форма БА, однако, не обнаружила сцепления ни с геном АРР, ни с PS-1. Для этой формы было показано сцепление с 1-й хромосомой . В банке генов ( GENEBANK ) была найдена последовательность, гомологичная (60-70% гомологии) короткому фрагменту гена PS-1. Скрининг библиотек кДНК с использованием олигонуклеотидных праймеров, соответствующих гомологичной последовательности, позволил клонировать ген, локализованный на хромосоме 1q - ген PS-2 [Rogaev et al, 1995 ]. Болезнь Альцгеймера, сцепленная с геном PS-2, развивается в более позднем возрасте (50-70 лет), чем форма, ассоциированная с геном PS-1 (30-60 лет) [ Rogaev et al, 1995 ; Levy-Lahad et al, 1995 ; Sherrington et al, 1996 ].
Открытое семейство высококонсервативных генов пресенилинов кодирует новый класс белков внутриклеточных органелл, вовлеченных в систему клеточной сигнальной трансдукции и апоптоз. Хотя гены пресенилинов активно экспрессируются в различных клеточных тканях, мутации в них вызывают гибель нейронов в специфических отделах мозга, ответственных за высшие нервные функции.
Гены пресенилинов кодируют белки с 6-9 трансмембранными доменами (рис. 20 )[ De Struper et al, 1997 ; Lehmann et al, 1997; Li, 1998]. Они представляют принципиально новый класс белков с протеазной активностью во внутримембранных структурах. Мутации в генах пресенилинов являются наиболее критическими и распространенными при семейных формах БА с ранним началом. К настоящему времени обнаружено уже более 60 миссенс-мутаций и две сплайсинг мутации в гене PS-1, вызывающие БА [ Рогаев, 1999 ]. Мутации в гене PS-1 вызывают наиболее "агрессивные" формы БА с ранним началом и характеризуются полной пенетрантностью (Хотя описан один из носителей мутации Ile143Phe, который в 68 лет не проявлял признаков деменции). Мутации в гене PS-2 характеризуются широким диапазоном возраста начала болезни и, очевидно, неполной пенетрантностью [ Rogaev et al, 1995 ; Levy-Lahad et al, 1995 ].
Последующий анализ показал, что пресенилины участвуют в процессинге APP , мутации в генах пресенилинов приводят к увеличению продукции амилоидогенной формы Aбета (бета42 пептида) ( Borchelt, 1996 ).
Характерно, что мутации в генах пресенилинов, вызывающие БА, обнаружены в эволюционно-консервативных доменах. Сравнительный анализ генов пресенилинов из ряда организмов, включая беспозвоночных Helix lucorum, Drosophila melanogaster, Caenorabditis elegans и др. показал, что структура этих генов высококонсервтивна в эволюции [ Boulianne et al, 1997 ; Levitan, Greenwald, 1995 ].
Тот факт, что у пациентов с БА не обнаружено мутаций, ведущих к стоп-кодонам, позволяет предположить, что белки пресенилины выполняют консервативные клеточные функции. Мутации же при БА, по- видимому, ведут к изменению этой функции, а не ее утрате [ Selkoe, 1999 ].
Выяснение молекулярного механизма экспрессии пресенилинов представляется чрезвычайно важным как для разработки рациональной терапии болезни Альцгеймера, так и для выяснения нормальных и патологических клеточных процессов хранения и реализации памяти .
