G-CSF (Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: введение
Г-КСФ -это КСФ , стимулирующий в культуре клеток формирование колоний гранулоцитов . Г-КСФ стимулирует пролиферацию и дифференцировку поздних клеток-предшественников в нейтрофилы. Под действием цитокинов Г-КСФ и М-КСФ происходит образование нейтрофилов и моноцитов (соответственно) из КОЕ-ГМ . Оба эти фактора в дальнейшем (как и другие цитокины) стимулируют дифференцировку моноцитов в макрофаги. О применении Г-КСФ в клинической практике при лечении больных, получающих химиотерапию, см. " ГМ-КСФ и Г-КСФ ".
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор является главным гемопоэтическим фактором роста , регулирующим гранулоцитопоэз, и широко применяется в медицине при лечении нейтропений различной этиологии. Биологическое действие Г-КСФ опосредуется высокоспецифическим клеточным рецептором (Г-КСФР) , который формирует активные гомоолигомерные комплексы после связывания с лигандом. В обзоре суммированы современные данные по механизму активации Г-КСФР, передаче сигнала от рецептора в ядро клетки и роли известных мутаций в гене рецептора в нарушении гранулоцитопоэза. Понимание механизма действия Г-КСФ имеет особое значение для целенаправленного лечения ряда гематологических заболеваний.
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор является основным гемопоэтическим фактором роста, который обеспечивает пролиферацию, дифференцировку и терминальное созревание миелоидных предшественников нейтрофильных гранулоцитов, а также стимулирует разнообразные функции зрелых нейтрофилов и увеличивает продолжительность их жизни. Г-КСФ. играет важную роль в регуляции гранулоцитопоэза как в равновесном состоянии, так и в условиях его экстренной активации, например, при инфекции [ Avalos ea 1996 , Welte ea 1996 ].
Получение рекомбинантного Г-КСФ (рГ-КСФ) человека привело к созданию на его основе новых эффективных терапевтических средств. В настоящее время рГ-КСФ широко применяется при целом ряде заболеваний, сопровождающихся миелосупрессией и инфекционными осложнениями, как например при химио- и радиотерапии рака, СПИДе, тяжелой хронической нейтропений, остром миелолейкозе , апластической анемии , миелодиспластическом синдроме , а также при трансплантации костного мозга и мобилизации клеток периферической крови для трансплантации [ Welte ea 1996 ].
Биологические эффекты Г-КСФ опосредуются его взаимодействием с высокоспецифическим рецептором , который экспрессируется на клеточной поверхности нейтрофилов, их предшественников и некоторых лейкозных клеток [ Avalos ea 1996 ], и гомоолигомеризацией рецептора [ Hiraoka ea 1994 , Horan ea 1997 , Horan ea 1996 ]. К настоящему времени достигнуты существенные успехи в выяснении механизма взаимодействия Г-КСФ с рецептором, структуры лигандрецепторного комплекса и молекулярной организации рецептора. Установлены области рецептора, отвечающие за различные функции Г-КСФ. Идентифицированы некоторые пути передачи сигнала от рецептора в геном клетки и участвующие в них сигнальные молекулы, определена их биологическая роль. Выявлены нарушения на уровне рецептора и сигнальных молекул при некоторых заболеваниях.
В данном обзоре представлены результаты некоторых структурно-функциональных исследований Г-ГСФ и его рецептора, что имеет особое значение для понимания механизма действия Г-КСФ, конструирования на его основе белков с улучшенными свойствами и разработки новых стратегий для целенаправленного лечения ряда гематологических заболеваний [ Avalos ea 1996 , Ward ea 2000a ].
