Интегрины: общие сведения
Интегрины представляют собой поверхностные гетеродимерные белки, которые обеспечивают адгезию клеток к компонентам внеклеточного матрикса и иногда к другим клеткам. Многие интегрины проявляют сродство к гликопротеидам и базальной мембраны, и внеклеточного матрикса. Утрата некоторых интегринов (при раке молочной железы , раке предстательной железы , раке толстой кишки ) или их избыток (при меланоме , плоскоклеточном раке полости рта , носоглотки , гортани ) сопряжены с высокой степенью злокачественности опухоли. Связывание интегринов с лигандами и сближение клеток необходимы для перестройки базальной мембраны, идущей при ангиогенезе . Взаимодействие интегринов с белками внеклеточного матрикса в некоторых случаях препятствует апоптозу . Так, клетки меланомы избегают апоптоза в дерме за счет связывания альфа(ню)-бета3-интегрина с коллагеном. Нейтрализация этого интегрина антителами, напротив, способствует апоптозу. Таким образом, информация, которую интегрины передают от внеклеточного матрикса внутрь клетки, в одних случаях стимулирует адгезию и миграцию опухолевых клеток, в других - приводит к их гибели. Иными словами, интегрины играют роль своеобразного "переключателя", определяющего дальнейшую судьбу опухолевой клетки.
Интегрины ( Buck C.A., Horwitz A.F., 1987 ) - семейство родственных белков с М.м. 100-160 кД, способных узнавать в матриксных белках пептид RGD.
Это большое семейство трансмембранных линкерных белков , являющихся расположенными на клеточной поверхности рецепторами большинства белков внеклеточного матрикса , включая коллаген , фибронектин , витронектин , ламинин . Одновременное множественное, но слабое связывание интегринов со своими лигандами позволяет клеткам исследовать свое окружение, сохраняя способность двигаться, что было бы невозможно при слишком прочных взаимодействиях. Интегрины работают как рецепторы клеток и ЕСМ белков . Клеточное соединение с помощью интегринов быстрое - в течение минут ( Giancotti F.G., ea, 1990 ).
Интегрины - это молекулы межклеточной адгезии , которые присутствуют на поверхности различных клеток, в том числе и лейкоцитов . Они участвуют в адгезии лейкоцитов к внеклеточному матриксу и к эндотелию. Все белки, входящие в это крупное семейство, состоят из двух нековалентно связанных полипептидых цепей (альфа и бета). Обе цепи пронизывают клеточную мембрану. Альфа цепь содержит 3 или 4 тандемных повтора мотива связывающего двухвалентные ионы и нуждаются в Mg и Ca для функционирования.Альфа цепи при связывании с бета цепью дают функциональный рецептор ( Giancotti F.G., ea, 1990 ). Бета цепь имеет функциональное значение и интегрины классифицируются по ним. Так интегрины с бета 1 или бета 3 цепью преимущественно вовлечены во взаимодействие клетки - ЕСМ. Интегрины с бета 2 цепью преимущественно вовлечены во взаимодействие лейкоцитов между собой . Семейство интегринов делят на три основных подсемейства по типу бета-цепи (бета1, бета2 и бета3). Тип альфа-цепи не так важен для функциональной активности.
Интегрины бета1 участвуют, в основном, в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса; бета-цепь представляет собой маркер CD29 .
Интегрины бета2 участвуют в адгезии лейкоцитов к эндотелию или другим клеткам иммунной системы; бета-цепь представляет собой маркер CD18 .
Интегрины бета3 (цитоинтегрины) участвуют в слипании тромбоцитов с нейтрофилами в очагах воспаления или местах повреждения сосудов.
Из этой простой схемы есть несколько исключений и, кроме того, описаны дополнительные бета-цепи (например, бета7).
Каждая бета-цепь может ассоциировать с одной из различных альфа- цепей, в результате чего образуются различные молекулы адгезии.
Способность интегринов связываться со своими лигандами зависит от двухвалентных катионов.
К наиболее важным для миграции клеток относятся следующие интегрины.
VLA-1 (альфа1бета1) экспрессируется на T-клетках и фибробластах.
VLA-2 (альфа2бета1) экспрессируется на активированных T-клетках и тромбоцитах . Лигандом для этого интегрина является коллаген.
VLA-3 (альфа3бета1) экспрессируется на почках и щитовидной железе. Лиганды, с которыми связывается этот интегрин, - ламинин, коллаген, фибронектин.
VLA-4 (альфа4бета1) экспрессируется на лимфоцитах и некоторых типах фагоцитов . Лиганды: VCAM-1 , фибронектин.
VLA-5 (альфа5бета1) экспрессируется на некоторых типах лейкоцитов и тромбоцитах . Лигандом является фибронектин.
VLA-6 (альфа6бета1) экспрессируется на многих типах клеток. Лиганд - ламинин.
LPAM-1 (альфа4бета7) экспрессируется на некоторых субпопуляциях T-клеток . Лиганды: MAdCAM-1 ( VCAM-1 ).
LFA-1 (альфаLбета2) экспрессируется на большинстве типов лейкоцитов . Лиганды: ICAM-1 , ICAM-2 ( ICAM-3 )
CR3 (альфаMбета2) экспрессируется на мононуклеарных фагоцитах , нейтрофилах . Лиганды: C3b , C4b , ICAM-1 .
CR4 (альфаXбета2) экспрессируется на макрофагах . Лиганды C3b , C4b и, возможно, ICAM-1 .
Многие из молекул лейкоцитарной поверхности, обеспечивающих взаимодействие с внеклеточным матриксом, входят в группу бета1- интегринов. Они названы "очень поздними антигенами" (very late antigens - VLA ), поскольку впервые были идентифицированы на поверхности T-клеток в поздней стадии активации. Теперь все бета1-интегрины называют VLA, хотя большинство их присутствует не только на лимфоцитах. Эта группа включает рецепторы для коллагена, ламинина и фибронектина.
Альфа цепь содержит 3 или 4 тандемных повтора мотива связывающего двухвалентные ионы и нуждаются в Mg и Ca для функционирования.Альфа цепи при связывании с бета цепью дают функциональный рецептор ( Giancotti F.G., ea, 1990 ). Бета цепь имеет функциональное значение и интегрины классифицируются по ним. Так интегрины с бета 1 или бета 3 цепью преимущественно вовлечены во взаимодействие клетки - ЕСМ. Интегрины с бета 2 цепью преимущественно вовлечены во взаимодействие лейкоцитов между собой .
К середине 90-х гг было известено 14 видов альфа субъединиц и 8 видов бета субъединиц , а также 20 из 112 теоретически возможных альфа/бета комбинаций. Каждая субъединица пронизывает мембрану один раз и, в основном, почти вся молекула находится вне клетки (за исключением бета 4). В цитоплазме находятся короткие хвосты, размером от 15 до 77 аминокислот, не обладающие какой-либо энзиматической активностью. Внутриклеточный домен многих интегринов взаимодействует с цитоскелетом , например, в фокальных контактах с актиновыми филаментами ( Springer T.A., 1990 , Giancotti F.G., ea, 1990 ).
В середине 90-х гг был известен 21 интегрин. Экспрессия индивидуального интегрина обуславливает определенные адгезионные свойства какой-либо группы клеток. Имеется по крайней мере 3 семейства интегринов ;
первое семейство включает рецептор фибронектина (фибробласты) и еще 5 других белков.
второе- включает рецептор тромбоцитов IIбета/IIIальфа, связывающий некоторые компоненты матрикса, в том числе и фибриноген .
Третье семейство - это интегрины на поверхности лейкоцитов ( LFA-1 , Mac-1 ).
Клеточно-матриксные контакты образованные с помощью интегринов хорошо изучены в гладкомышечных клетках и в местах прикрепления культивируемых фибробластов к внеклеточному матриксу.
