Гены-супрессоры (антионкогены) и регуляция клеточного цикла
Поскольку канцерогенез по существу представляет собой нарушение регуляции клеточного деления, неудивительно, что онкогены и гены-супрессоры злокачественности тем или иным способом участвуют в регуляции клеточной пролиферации . Белок нормального аллеля Rb претерпевает в ходе клеточного цикла фосфорилирование и дефосфорилирование. В фазах GO и в Gl pRB не фосфорилирован, и фосфорилирование по серину и треонину происходит в конце G1 фазы. В фазах S, G1 и М pRB фосфорилирован [ Hamel ea 1992 ]. По-видимому, супрессорной функцией обладает нефосфорилированная форма pRB . Об этом свидетельствует присутствие только нефосфорилированной формы в покоящихся неделящихся лимфоцитах и потеря фосфорилирования во вновь синтезированном белке, при индукции дифференцировки и блокировании деления в клетках линии {bм}bиелоидного лей к оза HL 60 [Mihara K., ea, 1989]. Экспрессия р53 также регулируется в ходе клеточного цикла. Она максимальна при переходе из фазы G1 в S-фазу [ Shaulski ea 1990 ]. Особенно наглядная роль р53 в регуляции клеточной пролиферации в условиях различных стрессов , вызванных ионизирующей радиацией, УФ-лучами, различными химическими агентами, гипоксией [ Caelles C., ea 1994 , Vogelstein ea 1992 ]. Наблюдается резкое возрастание уровня р53. Клетки блокированы в фазе G1 и не переходят в S-фазу. Этим не ограничивается реакция р53 на стрессы. Возрастание уровня р53 в ответ на повреждение ДНК препятствует возникновению злокачественного роста не только вследствие блокирования клеток в фазе G1, но и благодаря индуцированию системы репарации и апоптоза [ Caelles C., ea 1994 , Lowe S.W., Schmidt E.M., 1993 , Vogelstein ea 1992 ].
Таким образом, р53 был совершенно справедливо назван "хранителем целостности генома" [ Lane DP, ea 1992 ]. Роль генов -супрессоров в регуляции клеточного деления выявляется на примерах взаимодействия и связывания с факторами транскрипции [ Robbins ea 1990 , Seto ea 1992 ].
Ген р53 способен также функционировать как фактор транскрипции [ Pietenpol ea 1994 ]. По данным [ Trouche ea 1997 ], главной мишенью pRB является фактор транскрипции E2F1 [ Chellepan ea 1991 , Schwartz ea 1993 ]. комплекс pRB-E2Fl препятствует вхождению клеток в S-фазу . Комплекс образуется только с нефосфорилированной формой pRB . В результате такого взаимодействия активность фактора транскрипции репрессируется. Вирусные онкогены E1A аденовирусов, T-антиген SV40 и E7 вируса папилломы человека разрушают взаимодействие между E2F1 и геном Rb, что приводит к снятию репрессии и возобновлению деления покоящихся клеток [ Chetlepan ea 1992 ].
Ген Rb .
Белок RB претерпевает в ходе клеточного деления фосфорилирование и дефосфорилирование. В G0 и G1 рRВ не фосфорилирован (р110RB). В конце G1 фазы происходит его фосфорилирование по серину и треонину, которое регулируется р34cdc-киназой и циклином В (44) В S , G2 и М фазах присутствует только фосфорилированная форма ( р114RB ). Дефосфорилирование фосфатазами происходит в конце М фазы ( Alberts A.S., Thornburn A.M., ea, 1993 , Buchkovich K., Duffy L., ea, 1989 , DeCaprio J.A., Ludlow J.W., ea, 1989 , Furukawa Y, DeCaprio J.A., ea, 1990 , Hamel P.A., Gallie B.I., ea, 1992 , Thomas N.S.B., Burke L.C., ea, 1991 ). Однако имеются данные, говорящие о том, что фосфорилирование происходит в нескольких точках цикла: в конце G1, в S фазе и на рубеже G2-М ( DeCaprio J.A., Furucawa Y., ea, 1992 ).
Предполагается, что супрессорной функцией обладает дефосфорилированная форма. Об этом свидетельствует ряд фактов. В неделящихся покоящихся лимфоцитах присутствует только нефосфорилированная форма рRB ( Furukawa Y, DeCaprio J.A., ea, 1990 ). При индукции дифференцировки и торможении деления в клетках HL60 (линия миелоидного лейкоэа) терялась способность фосфорилирования вновь синтезированного белка ( Mihara K., Cao X.-R., ea, 1989 ).
