p19/ARF-Ген
Короткое плечо 9 хромосомы часто повреждается при многих видах раковых образований. В локусе INK4A/ARF (9p21) клонировано и картировано два гена: ген р16/INK4A/CDKN2A/MTS1 и ген р19/ARF.
Сначала был идентифицирован ген р16, как ингибитор циклин- зависимых киназ, точковые мутации которого были определены в случае семейной меланомы и также показаны гомозиготные делеции в разнообразных опухолевых клетках. Позже в этом же локусе был идентифицирован и второй транскрипт - р19/ARF (ARF - alternate reading frame - альтернативная рамка считывания). Этот ген кодирует регулятор клеточного цикла, предотвращающий деградацию белка р53. Эти два транскрипта кодируются различными первыми экзонами (1 экзон гена р19 лежит 13kb центромернее 1-го экзона р16), но одинаковыми 2 и 3 экзонами. Однако белки р16/INK4A и p19/ARF имеют разные рамки считывания в экзоне 2 и, поэтому, между ними не имеется никакого аминокислотного тождества.
Белок р19ARF у человека состоит из 132 аминокислот и имеет молекулярную массу 14 КДа. Этот же белок у мышей состоит из 169 аминокислот и не имеется никакой гомологии с другими мышиными белками. Молекулярная масса этого белка составляет 19 КДа. Функция р19 состоит в том, что в активированном состоянии этот белок ингибирует фактор MDM2 , который является фактором связывания белка р53 с убиквитином, что предотвращает его деградацию.
Активация р19 происходит в ответ на действие таких онкогенных стимулов как E1A , ras , myc , V-abl , E2F-1 .
Онкогенный белок ras является одной из причин преждевременного старения фибробластов эмбрионов мышей, а myc и E1A - стимулируют апоптоз. Показано, что эти онкогены обеспечивают активацию p19ARF/p53/MDM2-пути, который запускается при иммортализации клеток грызунов in vitro ( de Stanchina et al. 1998 , Zindy et al. 1998 , Palmero et al. 1998 ).
Основными соматическими мутациями, повреждающими р19/ARF являются делеции. Гомозиготные делеции этого гена обнаруживаются в 19% случаев опухолей, в то время как точковые мутации составляют не более 3%.
Так как гены р16/INK4A и p19/ARF кодируются одной последовательностью ДНК, оба гена очень часто инактивируются вследствие одного и того же повреждения.
