p16/INK4A/CDKN2A/MTS1-Ген

Gene: [09p21/CDKN2A] cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16) 

Ген CDKN2A - ген-супрессор опухолевого роста , ответственный за развитие меланомы кодирует белок р16/Ink4A  .

Короткое плечо 9 хромосомы часто повреждается при многих видах раковых образований. В локусе INK4A/ARF (9p21) клонировано и картировано два гена: ген р16/INK4A/CDKN2A/MTS1 и ген р19/ARF .

Сначала был идентифицирован ген р16, как ингибитор циклин- зависимых киназ, точковые мутации которого были определены в случае семейной меланомы и также показаны гомозиготные делеции в разнообразных опухолевых клетках. Позже в этом же локусе был идентифицирован и второй транскрипт - р19/ARF (ARF - alternate reading frame - альтернативная рамка считывания). Этот ген кодирует регулятор клеточного цикла, предотвращающий деградацию белка р53. Эти два транскрипта кодируются различными первыми экзонами (1 экзон гена р19 лежит 13kb центромернее 1-го экзона р16), но одинаковыми 2 и 3 экзонами. Однако белки р16/INK4A и p19/ARF имеют разные рамки считывания в экзоне 2 и, поэтому, между ними не имеется никакого аминокислотного тождества.

Ген р16/INK4A/CDKN2A/MTS1 является геном-супрессором опухолевого роста и относится к группе "хранителей клеточного цикла". Показано, что ген р16 играет важную роль в процессе канцерогенеза. Мыши, у которых отсутствует экспрессия гена р16, в раннем возрасте часто развиваются фибросаркомы и лимфомы, а также они имеют повышенную чувствительность к канцерогенам ( Serrano et al. 1996 ). Отмечено участие этого гена в развитии как спорадической, так и семейной формы меланомы , глиомы , при раке легких , Т-клеточном лейкозе , В-клеточном лейкозе . Найдены делеции этого гена ( Kamb, 1995 ) в 133 из 260 клеточных линий различных тканевых типов ( астроцитома , глиома , лейкоз , меланома , остеосаркома , рак мочевого пузыря , рак легких , рак молочной железы , рак яичника , рак почки ), что составляет от 25 до 82% исследованных линий соответствующего типа. Исключение составили только 20 нейробластомных линий и 10 линий из клеток рака кишечника - ни в одной из них делеций в локусе 9р21 не обнаружено. В 14 из 34 меланомных клеточных линий, несущих по одной копии данного гена, обнаружены точковые мутации второго аллеля. Почти треть соматических мутаций гена представлена делециями, в то время как среди герминальных мутаций делеции и инсерции составляют не более 5% ( Herman et al. 1995 , Gonzzalez-Zulueta et al. 1995 ). Были определены точковые мутации гена р16 при меланоме : Ile41Thr, Arg50Ter, Asn63Ser, Arg79Pro, Gly93Trp, Val118Asp, Ala140Thr, а также мутация донорного сайта сплайсинга IVS2+1.

На молекулярном уровне действие белка р16 основано на ингибировании регуляторов клеточного цикла. Белок р16 - ингибитор циклин-зависимых киназ и является участником биохимического пути Rb/cyclinD/cdk4/p16INK4a ( Dyson and Balmain, 1999 ). р16 связывается с киназами cdk4/6, и этот комплекс нарушает взаимодействие киназ с циклином Д ( Rosso et al. 1998 ). Ингибирование функций циклин-зависимых киназ приводит к гипофосфорилированию белка pRB , что уменьшает экспрессию E2F-зависимых генов, блокируется переход клетки из фазы G1 в фазу S ( Koh et al. 1995 , Serrano et al. 1996 , Lukas et al, 1995 ) и осуществляется контроль клеточного деления и пролиферации ( рис. 1 ).

Экспериментально показано ( Kiyono, 1998 ), что снижение экспрессии р16 приводит к гиперфосфорилированию pRB. В таком состоянии этот белок не может оставаться связанным с фактором транскрипции E2F. Поэтому комплекс RB-E2F диссоциирует и свободный фактор E2F активирует транскрипцию генов, специфичных для S фазы (S-phase-specific-gene).

p16 ген (CDKN2A, MTS1, INK4A) инактивируется метилированием

Ссылки: