Рак легкого и генетические факторы
Рак легкого не считается наследственным заболеванием, однако в опухолевых клетках обнаруживаются приобретенные генетические нарушения, в том числе активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста . Установлено, что в опухолевых клетках может накапливаться более 10 таких нарушений.
Для онкогенов характерны следующие мутации:
- точечные мутации в кодирующих областях онкогенов RAS (при аденокарциноме легкого - преимущественно мутации KRAS2 );
- амплификация, внутригенные перестройки, нарушение регуляции транскрипции онкогенов семейства MYC (при немелкоклеточном раке легкого выявлены мутации гена MYC, а при мелкоклеточном раке легкого - мутации всех онкогенов семейства MYC , онкогенов семейства MYCN и онкогенов семейства MYCL1 ),
- избыточная экспрессия гена BCL2 , гена ERBB2 и гена теломеразы ( табл. 90.2 ).
При немелкоклеточном раке легкого на неблагоприятный прогноз указывают мутации онкогенов RAS ; при мелкоклеточном - амплификация гена MYC .
Гены-супрессоры опухолевого роста инактивируются в результате Делеций в 1p, 1q, Зр13-р12, Зр14 ( ген FHIT ), Зр21, Зр25-р24, 3q, 5q, 8p, 9p ( ген CDKN2A и ген CDKN2B ), 11р13, 11p15, 13q14 ( ген RB1 ), 16q, 17p13 ( ген ТР53 ) и в других участках. Несколько предполагаемых генов-супрессоров опухолевого роста локализованы на длинном плече 3-й хромосомы , их инактивация отмечается практически во всех случаях рака легкого.
Мутации гена ТР53 и гена RB1 обнаруживают более чем у 90% больных с мелкоклеточным раком легкого . При немелкоклеточном раке легкого мутации гена ТР53 имеются в 50% случаев, а гена RB1 - лишь в 20% случаев. Мутации гена CDKN2A выявляют примерно у 10% больных с мелкоклеточным и более чем у 50% больных с немелкоклеточным раком легкого. Вероятно, ген RB1 и ген CDKN2A играют сходную роль в регуляции клеточного цикла, во всяком случае, у большинства больных раком легкого имеется мутация или подавлена экспрессия (например, вследствие метилирования) одного из этих генов.
Большое число генетических нарушений, присущих опухолевым клеткам, позволяет использовать их в качестве маркеров для ранней диагностики рака легкого и определения показаний к медикаментозной профилактике.
Развитию инвазивного рака легкого предшествует ряд гистологических изменений эпителия дыхательных путей - гиперплазия , дисплазия и рак in situ. Гиперплазии сопутствуют делеции в Зр и 9р ( ген CDKN2A ); мутации гена ТР53 (17р13.1) и гена RAS наблюдаются только при раке in situ и инвазивном раке.
Таким образом, изменения на молекулярно-генетическом уровне возникают раньше гистологических и потому могут быть использованы в диагностических целях. Для оценки эффективности такого подхода и разработки схем медикаментозной профилактики нужны клинические испытания.
Хотя рак легкого не является наследственной болезнью, однако признаки наследственной предрасположенности к этому заболеванию все же прослеживаются. Они включают:
- наследование мутаций гена RB1 (у больных ретинобластомой , доживших до зрелого возраста) и гена ТР53 (у больных синдромом Ли-Фраумени );
- двукратное и даже трехкратное повышение риска рака легкого и других злокачественных опухолей у родственников первой степени, в том числе некурящих;
- частое сочетание рака легкого и ХОЗЛ .
В последние годы выявлена связь между заболеваемостью раком легкого и ломкостью хромосом (повышенной чувствительностью к мутагенам).
Установлено, какие изоферменты цитохрома Р450 участвуют в метаболизме канцерогенов табачного дыма , и определены генотипы, сопряженные с повышенным риском этого заболевания.
Выявление группы высокого риска с помощью генодиагностики значительно облегчило бы раннюю диагностику и профилактику рака легкого.
