Нейропередатчик может высвобождаться посредством диффузии (спиловер)
Важным источником внеклеточных глутамата и ГАМК является диффузия этих нейропередатчиков из синаптической щели . Этот процесс называется спиловером нейропередатчиков (от англ. spillover . перелив, растекание) [ Kullmann ea 2000 , Kullmann ea 1998 , Rusakov ea 1998 ].
Основной мишенью синаптического экзоцитоза являются постсинаптические рецепторы, но существует ряд доказательств того, что часть нейропередатчика не только покидает синапс, но может эффективно изменять внеклеточную концентрацию эндогенного агониста. Так, от астроцитов можно отвести ток, опосредованный электрогенным захватом глутамата [ Bergles ea 1999 ]. В этих клетках экспрессируется большинство глутаматных транспортеров . Стимуляция глутаматергических аксонов и высвобождение глутамата вызывает в астроцитах ток, опосредованный захватом нейропередатчика. Кинетика этого тока по сравнению с эффектом кратковременной аппликации глутамата на патч (от англ. patch . участок, кусок), полученный с астроцитарной мембраны, указывает на то, что глутамат может находиться во внеклеточном пространстве в течение значительного времени (десятки миллисекунд) [ Bergles ea 1997 , Bergles ea 1997 ].
Компьютерное моделирование высвобождения, диффузии и связывания глутамата на рецепторах глутамата и транспортерах , основанное на реальных анатомических и физиологических данных, показало, что глутамат может диффундировать за пределы синаптической щели и активировать NMDA рецепторы в радиусе 0,5 микрометра от места его высвобождения [ Rusakov ea 1998 ]. Таким образом, глутамат, высвобождаемый посредством его спиловера, может преодолевать в гиппокампе дистанции сравнимые с расстоянием между двумя соседними синапсами. Это дает теоретическую возможность того, что большинство внесинаптических рецепторов в районе высокой плотности синаптических контактов может быть активировано за счет нейропередатчика, покидающего синаптическую щель. ГАМК, так же как и глутамат, может покидать синаптическую щель и активировать внесинаптические рецепторы [ Isaacson ea 2000 , Isaacson ea 1993 , Kullmann ea 2000 ]. Было показано, что для активации внесинаптических ГАМКВ рецепторов на пирамидных клетках поля СА3 гиппокампа необходимо одновременное возбуждение нескольких интернейронов [ Scanziani ea 2000 ].
При таких условиях спиловер ГАМК приводит к достижению необходимой внеклеточной концентрации агониста.
Как отмечалось выше, одной из основных функций транспортеров глутамата и ГАМК является захват этих аминокислот обратно в клетки. В связи с этим спиловер традиционно рассматривается как процесс, происходящий при активном захвате нейропередатчика [ Danbolt ea 2001 , Lehre ea 2002 , Oliet ea 2001 , Rusakov ea 1998 ]. Таким образом, очень важно определить, как синапсы расположены относительно глиальных клеток и какова плотность транспортеров на пути спиловера. Систематический морфометрический анализ показал, что средний синапс в гиппокампе окружен глией с постсинаптической стороны в 3-4 раза плотнее, чем с пресинаптической [ Lehre ea 2002 ]. Поскольку на глии находится большая часть глутаматных транспортеров , вероятно, так реализуется механизм "направления" спиловера преимущественно на пресинаптический участок. Этот процесс может играть важную роль в активации пресинаптических рецепторов на данной и соседних терминалях. Такая активация пресинаптических рецепторов в свою очередь будет приводить к зависящей от активности модуляции высвобождения нейропередатчиков . Известно также, что плотность и активность транспортеров ГАМК и глутамата может меняться в результате определенных метаболических процессов (например, фосфорилирования ) [ Danbolt ea 2001 , Gadea ea 2001 ].
Можно предположить, что не только глиальное окружение, но и локальные изменения в эффективности обратного захвата могут "направлять" спиловер глутамата и ГАМК. Однако этот вопрос остается недостаточно изученным.
