Болезнь Паркинсона: симптоматическое медикаментозное лечение
Эффективными, особенно в отношении тремора , могут оказаться М-холиноблокаторы ( тригексифенидил , бензатропин , проциклидин и орфенадрин). Дозы - см. табл. 368.1 . Побочные эффекты: сухость во рту , запор , задержка мочи , нарушение аккомодации . Возможны приступы закрытоугольной глаукомы . У пожилых могут отмечаться спутанность сознания и галлюцинации . Начинают с минимальной дозы, затем ее постепенно повышают до наступления эффекта или проявления побочного действия. Если выбранный препарат неэффективен, назначают другой М-холиноблокатор .
При легком паркинсонизме иногда эффективен амантадин , как в виде монотерапии, так и в сочетании с М-холиноблокаторами . Он способствует высвобождению эндогенного дофамина . Амантадин уменьшает все проявления паркинсонизма. Побочные эффекты редки и включают беспокойство , спутанность сознания , сыпь , отеки и нарушения ритма сердца . Обычная доза - 100 мг 2 раза в сутки. Часто амантадин лишь на время облегчает состояние, а в некоторых случаях вообще не эффективен.
Леводофа - предшественник дофамина ( рис. 368.2 ) - эффективна у большинства больных, особенно в отношении гипокинезии . Большая часть леводофы под действием ДАЛА слизистой кишечника превращается в дофамин и даже не поступает в кровь. Назначение вместе с леводофой ингибитора ДАЛА периферического действия предотвращает метаболизм леводофы вне головного мозга и уменьшает побочные эффекты, связанные с воздействием дофамина на периферические рецепторы. В качестве ингибитора ДАЛА в США используют карбидофу , в Европе - бенсеразид . Соотношение леводофы и карбидофы в препаратах обычно составляет 10:1 и 4:1 (например, 100/25, 100/10 и 250/25 мг). Как правило, сначала назначают 100/25 мг 3 раза в сутки и постепенно наращивают дозу до 250/25 мг 3-4 раза в сутки. Чтобы увеличить всасывание препарата и его проникновение через гематоэнцефалический барьер, его принимают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.
Прежде считали, что раннее назначение леводофы может ускорять гибель нейронов черной субстанции в связи с нейротоксическим действием дофамина . В настоящее время очевидно, что сроки назначения леводофы определяются только состоянием больного и не могут быть отложены на основании гипотетического представления о вреде этого препарата. Самые частые побочные эффекты леводофы - тошнота , рвота , ортостатическая гипотония , изредка - аритмии . Позже могут появляться гиперкинезы , акатизия и спутанность сознания . Эти побочные эффекты зависят от дозы препарата. Гиперкинезы , вероятно, возникают из-за денервационного повышения чувствительности дофаминовых рецепторов . Они могут наблюдаться в течение большей части суток, появляться только в период максимальной сывороточной концентрации леводофы или на фоне определенной субмаксимальной концентрации. От этих особенностей гиперкинезов зависит лечение. Так, если гиперкинезы появляются на фоне определенной субмаксимальной концентрации леводофы , суточную дозу либо уменьшают, либо увеличивают; если же они появляются на фоне максимальной концентрации, дозу снижают.
К поздним осложнениям относят также синдром истощения эффекта (временное ухудшение состояния незадолго до приема очередной дозы препарата) и акинетические пароксизмы ("синдром включения-выключения") - внезапные непредсказуемые временные перепады двигательной активности вне связи с приемами леводофы, проявляющиеся приступами выраженной акинезии , порой чередующимися с гиперкинезами . При акинетических пароксизмах уменьшают интервалы между приемами препарата, назначают леводофу за 1 ч до еды и сокращают потребление пищевых белков (чтобы предотвратить вытеснение леводофы другими аминокислотами из связи с переносчиком при всасывании и транспорте через гематоэнцефалический барьер). Кроме того, назначают стимуляторы дофаминовых рецепторов или селегилин (5 мг перед завтраком и обедом). Последний, являясь ингибитором МАО В, предотвращает разрушение дофамина . Патогенез акинетических пароксизмов не ясен. Возможно, играют роль особенности фармакокинетики леводофы , дегенерация дофаминергических окончаний, нарушение чувствительности дофаминовых рецепторов и нарушения других медиаторных систем.
Синдром истощения эффекта и акинетические пароксизмы можно облегчить или устранить частым или постоянным введением леводофы в/в, в двенадцатиперстную кишку или в желудок через зонд.
Препараты леводофы/карбидофы длительного действия позволяют уменьшить кратность приема и поддерживать постоянную сывороточную концентрацию леводофы. В то же время синдром истощения эффекта и акинетические пароксизмы они облегчают далеко не всегда.
Стимуляторы дофаминовых рецепторов , например алкалоиды спорыньи бромокриптин и перголид , могут уменьшать симптомы паркинсонизма , непосредственно воздействуя на дофаминовые рецепторы ( рис. 368.2 ). Эффект этих препаратов часто непродолжителен, что заставляет добавлять леводофу . Всасывание и распределение в головном мозге стимуляторов дофаминовых рецепторов более предсказуемо, чем леводофы. Эти препараты не преобразуются в активные метаболиты. Раннее назначение стимуляторов дофаминовых рецепторов в сочетании с малыми дозами леводофы/карбидофы (100/25 мг 3 раза в сутки) позволяет достичь стойкого эффекта и предотвратить поздние осложнения монотерапии более высокими дозами леводофы.
Стимулятор D2-peцепторов бромокриптин назначают в дозе 1,25 мг/сут в течение первой недели и 2,5 мг/сут - в течение следующей недели. В дальнейшем каждые 2 нед суточную дозу препарата увеличивают на 2,5 мг до улучшения состояния или появления побочных эффектов. Поддерживающая доза колеблется от 2,5 до 10 мг 3 раза в сутки (при одновременном приеме леводофы/карбидофы ). Перголид стимулирует как D1-рецепторы , так и D2-рецепторы . В течение первых 2 сут его назначают в дозе 0,05 мг/сут. На протяжении следующих 12 сут дозу повышают на 0,1-0,15 мг/сут каждые 3 сут. В дальнейшем дозу повышают на 0,25 мг/сут каждые 3 сут. Обычно поддерживающая доза составляет 1 мг 3 раза в сутки. Побочные эффекты стимуляторов дофаминовых рецепторов похожи на таковые леводофы . Вместе с тем они чаще вызывают психические нарушения , такие, как бред или галлюцинации , и реже - гиперкинезы . Стимуляторы дофаминовых рецепторов противопоказаны при психических заболеваниях , недавнем инфаркте миокарда , тяжелых заболеваниях периферических артерий и обострении язвенной болезни .
Разрабатываются новые стимуляторы дофаминовых рецепторов, а также усовершенствуются пути их введения (например, с помощью подкожного инфузионного насоса или накожно).
Продолжаются исследования новых средств, в том числе селективных ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы . Эти препараты повышают концентрацию леводофы в головном мозге и ее эффективность, препятствуя ее превращению в З-О-метилдофу , конкурирующую с леводофой за системы активного транспорта.
Экспериментальные исследования показали, что при болезни Паркинсона могут быть эффективны блокаторы глутаматных рецепторов . Предстоят клинические испытания этих препаратов.
Разрабатываются переносчики, способные доставить в ЦНС ганглиозид GM , и различные нейротрофические факторы, воздействующие на дофаминергические нейроны черной субстанции .
