Нейролептики: общие сведения
Основным препаратом для купирования приступа шизофрении и для поддерживающей терапии остаются нейролептики. Они эффективны при галлюцинациях и бреде любой этиологии. Механизмы их действия по-прежнему не до конца понятны, но главным из них, по-видимому, является блокада дофаминовых рецепторов лимбической системы и базальных ядер .
Клиническая эффективность традиционных нейролептиков коррелирует с их сродством к D2-peцепторам , и даже новые атипичные нейролептики тоже обладают некоторым D2-блокирующим действием. Все нейролептики индуцируют экспрессию гена немедленного ответа FOS в прилегающем ядре - это ядро, богатое дофаминергическими синапсами, участвует в связях между префронтальной областью и лимбической корой .
В механизме действия атипичных нейролептиков может играть роль также блокада D1-рецепторов , D3-рецепторов и D4-рецепторов , альфа1-адренорецепторов и альфа2-адренорецепторов , а также преобладание 5-НТ2-блокирующего эффекта над D2-блокирующим.
При экспериментальной шизофрении, вызванной подавлением глутаматергической передачи, показана эффективность высоких доз глицина .
Традиционные нейролептики различаются как по силе действия, так и по побочным эффектам. Более старые препараты, такие, как хлорпромазин и тиоридазин , обладают более выраженным седативным и М-холиноблокирующим действием и чаще вызывают ортостатическую гипотонию , а более мощные средства галоперидол , перфеназин и тиотиксен - экстрапирамидные расстройства.
Клозапин - наиболее изученный атипичный нейролептик, производное дибензодиазепина - является гораздо более мощным блокатором 5-НТ2-рецепторов и D4-рецепторов , чем D2-рецепторов . Главный его недостаток - риск лейкопении и агранулоцитоза , в связи с чем при его назначении необходимо часто проводить общий анализ крови. В отличие от других нейролептиков клозапин не вызывает повышение сывороточной концентрации пролактина. Примерно у 30% больных атипичные нейролептики эффективнее, чем традиционные препараты; последние, видимо, будут все больше уступать место этим новым нейролептикам. Клозапин повышает активность гена немедленного ответа FOS в префронтальной области - области мозга с максимальной плотностью D4-рецепторов ; эта область, как полагают, ответственна за исполнительные функции, которые при шизофрении особенно страдают.
Рисперидон - производное бензизоксазола , - как и клозапин , обладает более выраженным 5-НТ2-блокирующим, чем неблокирующим действием, но, кроме того, оказывает и значительный альфа2- адреноблокирующий эффект, что может вносить вклад в его способность улучшать настроение и двигательную активность. В устойчивых к лечению случаях рисперидон менее эффективен, чем клозапин , однако не вызывает гематологических нарушений.
При первом приступе шизофрении традиционные нейролептики эффективны в 70% случаев. Они начинают действовать уже через несколько часов или суток, однако для достижения полной ремиссии необходимо, как правило, 6-8 нед.
Поскольку эффективность всех нейролептиков примерно одинакова (за исключением клозапина в устойчивых случаях), выбор нейролептика зависит в основном от побочных эффектов и от того, какие препараты наиболее успешно применялись ранее у данного больного или у членов его семьи. В целом же эффект достигается при назначении любого нейролептика в относительно низких дозах ( галоперидола - 4-6 мг/сут, хлорпромазина - 400 мг/сут, рисперидона - 4-6 мг/сут). Такие дозы дают более чем 80% блокаду D2-рецепторов ; дальнейшее повышение дозы, как правило, не ускоряет и не усиливает эффект. Подбор дозы должен быть медленным, особенно в случае рисперидона , когда для этого требуется от 2 нед до 1 мес. В стадии ремиссии необходимо постоянное наблюдение на предмет рецидива психоза, с одной стороны, и лекарственных экстрапирамидных расстройств - с другой.
Прерывистая терапия менее эффективна, чем постоянная. В то же время постепенное снижение дозы, очевидно, необходимо, так как в противном случае часто бывает затруднена социальная адаптация больного.
После полной отмены нейролептиков у 60% больных в ближайшие 6 мес наступает рецидив. Если рецидивы возникают в результате несоблюдения больным режима лечения, то целесообразно перейти на парентеральные препараты длительного действия ( галоперидола деканоат и фторфеназина деканоат ). При неэффективности традиционных нейролептиков переходят на клозапин : обычно это приводит к быстрому улучшению состояния, однако в некоторых случаях действие клозапина замедлено и оптимальный эффект достигается лишь через 6-9 мес.
