Адренорецепторы: структура и функция
Адренорецепторы принадлежат к семейству мембранных белков, в которое входят также зрительный белок родопсин и М-холинорецептор . Все эти белки взаимодействуют с так называемыми G-белками . Кроме того, их аминокислотные последовательности в значительной степени гомологичны, и, судя по свойствам входящих в их состав аминокислот, эти белки одинаковым образом располагаются внутри клеточной мембраны. Предполагаемое строение белков-рецепторов данного семейства схематично изображено на рис. 70.4 .
В верхней части рисунка приведен срез мембраны, в нижней - ее наружная поверхность.
Рецептор состоит из одной белковой молекулы. Гидрофильные N-концевой и С-концевой фрагменты находятся соответственно во внеклеточной и внутриклеточной среде, а между ними расположены 7 липофильных трансмембранных доменов (М1-М7), соединенных тремя внеклеточными (Е1-Е3) и тремя цитоплазматическими (С1-С3) петлями.
Бета1-адренорецепторы , бета2-адренорецепторы , альфа1-адренорецепторы и альфа2-адренорецепторы обладают большим количеством гомологичных аминокислотных последовательностей.
Специфичность рецептора по отношению к лигандам может быть обусловлена третичной структурой нескольких трансмембранных доменов, а характер внутриклеточных процессов, запускаемых активацией рецептора, - длиной и третичной структурой цитоплазматических мостиков и С-концевого фрагмента.
Каждый из семи трансмембранных доменов образован 20-28 аминокислотами. Эти домены, а особенно М7, видимо, играют важную роль в сродстве рецепторов к лигандам.
Системы вторых посредников. Основными внутриклеточными передатчиками адренергических (а также многих других) влияний служат так называемые G-белки ( рис. 70.5 ). Это - регуляторные белки, связывающие при активации ГТФ . Лучше всего изучены G-белки, стимулирующие и ингибирующие аденилатциклазу ( Gs-белки и Gi-белки соответственно). Бета1-адренорецепторы , бета2-адренорецепторы и D1-рецепторы сопряжены с белком Gs, и поэтому стимуляция этих рецепторов сопровождается активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточной концентрации цАМФ - классического второго (внутриклеточного) посредника.
В свою очередь, цАМФ активирует протеинкиназу A . Это приводит к фосфорилированию и активации эффекторных белков.
Конечный ответ в разных клетках различен и зависит от того, что представляет собой эффекторный белок (фермент, ионный канал и пр.).
Альфа2-адренорецепторы , М2-холинорецепторы и D2-peцепторы сопряжены с белком Gi, и стимуляция этих рецепторов приводит к снижению активности аденилатциклазы и внутриклеточной концентрации цАМФ. Изменения активности ферментов и других внутриклеточных белков и, соответственно, клеточных функций при этом противоположны тем, что наблюдаются при активации белка Gs.
Торможением аденилатциклазы можно объяснить многие, но, видимо, не все эффекты активации альфа2-адренорецепторов.
Альфа1-адренорецепторы (как и М1-холинорецепторы), видимо, сопряжены с другим, пока еще мало изученным типом G-белка. Этот белок иногда обозначают Gq . Он активирует фосфолипазу С , катализирующую распад мембранных фосфолипидов, в частности - фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата до ИФ3 и ДАГ . Оба эти вещества являются вторыми посредниками ( рис. 70.5 ).
ИФ3 вызывает выброс двухвалентных ионов кальция из внутриклеточного депо ( эндоплазматического ретикулума ), и при этом повышается внутриклеточная концентрация ионов кальция. Этот ион как сам по себе, так и через Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы влияет на внутриклеточные процессы.
Если стимуляция рецептора лигандом продолжается, то внутриклеточная концентрация ионов кальция еще больше увеличивается за счет усиления входа этого иона через клеточную мембрану, то есть уже не из внутриклеточного депо, а из внеклеточной жидкости.
Механизмы этого усиления изучены недостаточно.
ДАГ , также образующийся из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата (и некоторых других мембранных фосфолипидов) под действием фосфолипазы С , остается связанным с мембраной и активирует протеинкиназу С . Этот фермент действует на иные субстраты, чем Са2+-кальмодулинзависимые протеинкиназы , но также катализирует фосфорилирование белков. В результате (по малоизученным пока механизмам) изменяются клеточные функции.
Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция усиливает активацию протеинкиназы С ( рис. 70.5 ).
