Злокачественные опухоли: полирезистентность к химиотерапии
Неэффективность химиотерапии часто бывает обусловлена полирезистентностью опухолевых клеток. Возникновение полирезистентности in vitro впервые описали в 70-х гг. Бидлер и Линг.
При полирезистентности устойчивость, возникшая к одному препарату, распространяется и на другие противоопухолевые средства, отличающиеся по структуре и механизму действия.
Семейство противоопухолевых средств, к которым возникает полирезистентность, включает антрациклины , алкалоиды розового барвинка , эпиподофиллотоксины и таксаны .
Полирезистентным опухолевым клеткам свойственно активное выведение цитостатиков из клетки. В роли переносчиков выступают мембранные белки - Р-гликопротеид с молекулярной массой 170000 и белок MRP (белок полирезистентности) с молекулярной массой 190000. Оба белка, относящиеся к семейству ABC-переносчиков , в избытке экспрессируются полирезистентными линиями перевиваемых опухолевых клеток.
Полирезистентность можно преодолеть, заблокировав опосредуемое Р- гликопротеидом выведение цитостатиков из клетки фармакологическими средствами, в частности верапамилом , хинином и циклоспорином . Однако все они угнетают активность Р-гликопротеида только в неприемлемо высоких дозах.
Их новые аналоги - дексверапамил и валсподар (PSC-833; производное циклоспорина) - уже проходят клинические испытания в качестве средств для преодоления полирезистентности.
Лекарственных средств, способных заблокировать белок MRP , найти пока не удалось.
Экспрессия Р-гликопротеида и белка MRP как механизм полирезистентности хорошо изучена in vitro, но ее клиническое значение еще предстоит прояснить. При некоторых опухолях, в частности при острых миелоидных лейкозах у взрослых и нейробластоме у детей, повышенная экспрессия Р-гликопротеида служит неблагоприятным прогностическим признаком.
Резистентность опухолевых клеток к антрациклинам и эпиподофиллотоксинам сопровождается повышением активности ДНК-топоизомеразы II . Этот механизм полирезистентности может функционировать одновременно с другими, клиническое значение его вклада в полирезистентность неизвестно.
Резистентность к алкилирующим средствам , в том числе к азотистым производным иприта , производным нитрозомочевины и антрациклинам , может быть обусловлена усилением их инактивации вследствие накопления внутриклеточных запасов восстановленного глутатиона . В качестве средства, повышающего чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, проходит клинические испытания бутионинсульфоксимин , снижающий внутриклеточные запасы глутатиона.
Резистентность к химиотерапии и ионизирующей радиации отчасти может быть следствием утраты опухолевыми клетками способности переходить к апоптозу при повреждении хромосом. Белок Всl2 , один из основных регуляторов апоптоза, может останавливать апоптоз, опосредуемый белком р53 или иными механизмами. Белок Bcl-Х и белок Вах , гомологичные Всl2, тоже участвуют в регуляции апоптоза. В результате альтернативного сплайсинга образуются две формы Bcl-X - Bcl-XL и Bcl-Xs . Первая из них подобно Всl2 останавливает апоптоз, тогда как вторая вместе с белком Вах вызывает гибель клетки. Функция Bcl-Xs блокируется, если он образует гетеродимер с Всl2.
В настоящее время активно изучается клиническое значение этого семейства белков в развитии резистентности к химиотерапии.
См. Множественная лекарственная устойчивость
