Лекарственные средства: динамика при многократном введении
Если вещество вводить повторно через промежутки времени, недостаточные для полной элиминации, его содержание в организме будет нарастать, а фармакологический эффект - усиливаться вплоть до достижения некоторого постоянного уровня.
На рис. 68.2 приведена кривая, отражающая накопление дигоксина , вводимого повторно в поддерживающих дозах (без насыщающей дозы). При нормальной функции почек Т(1/2) дигоксина составляет около 1,6 сут, и поэтому спустя сутки после введения в организме еще остается 65% введенного количества. Если при этом вводится повторная доза (то есть еще 100%), то общее содержание дигоксина и его сывороточная концентрация становятся равными 165%. С каждой последующей дозой содержание дигоксина нарастает до тех пор, пока не будет достигнуто так называемое стационарное состояние. В этом состоянии скорость поступления вещества уравнивается со скоростью его элиминации, и его средняя сывороточная концентрация становится постоянной (разумеется, остаются колебания от минимальной до максимальной сывороточной концентрации, обусловленные дробным введением вещества).
Если при этом изменить дозу или частоту введения, то через некоторое время установится новое стационарное состояние. В случае если вещество вводится путем инфузии с постоянной скоростью, оно также накапливается вплоть до достижения стационарного состояния ( рис. 68.3 ). При этом также устанавливается средняя сывороточная концентрация, но без колебаний от минимальной до максимальной.
Для всех веществ, элиминация которых подчиняется кинетике первого порядка, время достижения стационарного состояния можно рассчитать исходя из Т(1/2) . Это обусловлено тем, что накопление - также процесс с кинетикой первого порядка и его Т(1/2) такой же, как у элиминации.
Следовательно, сывороточная концентрация, составляющая 90% средней стационарной, достигается за время, равное 3-4 Т(1/2) - будь то при постоянном или дробном введении.
Если необходимо, чтобы стационарное состояние установилось быстрее, вводят насыщающую дозу. Ее можно рассчитать исходя из требуемой средней сывороточной концентрации С(средн) и так называемого объема распределения Vp
Насыщающая доза = С(средн) х Vp.
Насыщающую дозу вводят либо однократно, либо, если возможны побочные эффекты, дробно. Дробное введение используют для большинства веществ с низким терапевтическим индексом - отношением токсической дозы к терапевтической. Это позволяет более точно подбирать насыщающую дозу и сводить к минимуму побочные эффекты.
Насыщающую дозу можно также рассчитать исходя из планируемой поддерживающей дозы и доли лекарственного вещества, удаляемой за время между введениями:
Насыщающая доза = Поддерживающая доза / ДУ,
где ДУ - доля вещества, удаляемая за время между введениями.
Так, если поддерживающая доза дигоксина составляет 0,25 мг, интервал между введениями равен 1 сут и за это время удаляется 35% введенного количества, то насыщающая доза будет равна 0,25 мг/0,35, то есть приблизительно 0,7 мг.
Долю вещества, удаляемую за время между введениями, можно определить по графику зависимости содержания от времени, представленному в полулогарифмических координатах. При этом общее содержание вещества в момент введения принимается за 100%, а доля вещества, оставшаяся в организме спустя Т(1/2) , составляет 50%.
(Можно также использовать уравнение:
ДУ = 1 - (e в степени минус kt),
где ДУ - доля вещества, удаляемая за время между введениями,
k - константа скорости элиминации , равная 0,693/Т(1/2),
t - время после введения.
Значение (e в степени минус kt) можно определить по таблице натуральных логарифмов или с помощью калькулятора.
При инфузии насыщающую дозу рассчитывают по уравнению:
Насыщающая доза = Скорость инфузии / k,
где k - константа скорости элиминации
Если после введения первой поддерживающей дозы прошло больше 3-4 Т(1/2), то содержание вещества в организме уже не зависит от насыщающей дозы, а определяется только поддерживающей дозой. Это хорошо видно из рис. 68.3 : спустя 3-4 Т(1/2) однократно введенное вещество практически полностью удаляется.
