Лекарственные средства: микросомальное окисление
У здоровых лиц скорость метаболизма лекарственных веществ микросомальными ферментами печени зависит от генетических факторов. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов содержится множество изоферментов цитохрома Р450 , обладающих различным сродством к разным субстратам. Окисление многих лекарственных веществ осуществляется несколькими изоферментами, и средние сывороточные концентрации таких веществ зависят от активности всех этих изоферментов (и ряда других ферментов).
Когда метаболизм лекарственного вещества осуществляется несколькими путями, в этом метаболизме участвуют многие ферменты, активность которых, в свою очередь, регулируется многими генами. В таких случаях распределение значений клиренса и сывороточной концентрации вещества среди населения приближается к нормальному. При этом индивидуальные значения активности ферментов могут широко варьировать (в 10 раз и более, как, например, для хлорпромазина ), и поэтому предсказать скорость метаболизма до начала лечения бывает невозможно.
Для некоторых же лекарственных веществ характерно двугорбое распределение значений скорости метаболизма, что свидетельствует о регуляции одним геном. В отношении метаболизма таких лекарственных средств население обычно можно разделить на две группы - лиц с высокой (большинство людей) и низкой скоростью метаболизма.
Изофермент IID6 цитохрома Р450 - это главный фермент метаболизма многих лекарственных средств, в том числе антиаритмических ( пропафенона , флекаинида ), бета-адреноблокаторов ( тимолола , метопролола , алпренолола ), трициклических антидепрессантов ( нортриптилина , дезипрамина , имипрамина , кломипрамина ), нейролептиков ( перфеназина , тиоридазина и, возможно, галоперидола ), ингибиторов обратного захвата серотонина ( флуоксетина и пароксетина ) и ряда наркотических анальгетиков ( кодеина и декстрометорфана ). Активность этого изофермента у разных людей может существенно различаться. У 8-10% представителей белой расы имеется его недостаточность. При этом, например, обезболивающий эффект кодеина может быть резко снижен из-за нарушенного образования активного метаболита - морфина .
Другой пример - выраженное резорбтивное действие тимолола , введенного в виде глазных капель.
Для оценки каталитической активности изофермента IID6 используют дебризохин - вещество, которое практически полностью удаляется путем окислительного метаболизма с участием этого изофермента.
Сходная гетерогенность наблюдается и в отношении окислительного метаболизма мефенитоина , омепразола , прогуанила , диазепама и циталопрама , протекающего с участием изофермента IIС19 . Дополнительные сложности связаны с расовыми различиями. Так, медленное окисление мефенитоина встречается у 3-5% белых и примерно у 20% выходцев из Китая и Японии. Медленное окисление по результатам пробы с дебризохином у уроженцев восточных стран (0-1 %) встречается реже, чем у уроженцев западных стран (8-10%).
Гетерогенность скорости метаболизма может приводить к значительным индивидуальным различиям в фармакокинетике лекарственных средств - особенно если метаболизм является главным путем элиминации. Так, клиренс мефенитоина при приеме внутрь у лиц с высокой и низкой скоростью метаболизма различается в 100-200 раз. Поэтому у последних максимальная сывороточная концентрация и биодоступность при приеме внутрь могут быть гораздо выше, а скорость элиминации - гораздо ниже. В результате даже при приеме обычных доз наблюдаются чрезмерное накопление препарата и усиленное действие - вплоть до побочных эффектов.
У больных с высокой скоростью метаболизма важную роль могут играть взаимодействия лекарственных средств, метаболизируемых с участием цитохрома Р450 IID6 (например, некоторых ингибиторов обратного захвата серотонина ), с препаратами, неконкурентно ингибирующими этот изофермент (например, хинидином ). При таком взаимодействии элиминация ряда лекарственных средств может стать столь же медленной, как у лиц с низкой скоростью метаболизма.
Индивидуальный подбор дозы особенно важен в отношении средств, характеризующихся гетерогенностью скорости метаболизма. Здесь могли бы сыграть важную роль молекулярно-генетические методы, позволяющие относить больных к группе с высокой или низкой скоростью метаболизма на основе исследования генов, кодирующих изоферменты IID6 и IIС19 (как для N-ацетилтрансферазы ).
