Лекарственные средства: мониторинг сывороточной концентрации
Нередко для подбора дозы и частоты введения измеряют сывороточную концентрацию лекарственного вещества. Даже у больных, получающих один и тот же препарат в одной и той же дозе, эта концентрация может колебаться в широких пределах. Это обусловлено генетическими особенностями процессов элиминации, лекарственными взаимодействиями, нарушениями элиминации и распределения при заболеваниях и многими другими факторами. Кроме того, чрезвычайно частой и трудно выявляемой причиной неэффективного лечения служит невыполнение врачебных предписаний .
Конечно, главный ориентир в коррекции лечения - это его результат, и никакие химические показатели не могут заменить клинической картины. Однако не всегда можно точно оценить терапевтический и побочные эффекты количественно, и в сложных ситуациях учет одних лишь клинических показателей может приводить к ошибкам. Так, при наличии неврологических расстройств бывает трудно распознать картину отравления фенитоином .
Клиренс лекарственных веществ , их Т(1/2) , накопление и другие фармакокинетические параметры предсказать сложно, и поэтому для подбора дозы иногда приходится измерять сывороточную концентрацию. Это особенно важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном - дигоксина , теофиллина , лидокаина , аминогликозидов , противосудорожных средств и т.д. В подобных случаях необходима коррекция дозы с учетом фармакокинетических закономерностей. Иногда для этого можно пользоваться стандартными номограммами и алгоритмами. Однако самый гибкий и точный метод - это, видимо, коррекция дозы препарата на основании небольшого количества значений его сывороточной концентрации с использованием байесовского анализа. В контролируемых исследованиях было показано, что данный метод повышает эффективность лечения. Однако пока неизвестно, насколько широко он может быть применен.
Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном и элиминацией, подчиняющейся кинетике первого порядка, допускают, что средняя, максимальная и минимальная сывороточные концентрации в стационарном состоянии прямо пропорциональны количеству введенного препарата в единицу времени. Таким образом, дозу можно корректировать, исходя из соотношения между желаемой и измеренной сывороточными концентрациями:
Cсредн(ж)/Ссpедн(и) = Доза(н)/Доза(с), где
Ссредн(ж) - желаемая средняя сывороточная концентрация ,
Ссредн(и) - измеренная средняя сывороточная концентрация,
Доза(н) - новая доза,
Доза(с) - старая доза.
Для веществ с дозозависимой элиминацией (например, фенитоина и теофиллина ) нет линейной зависимости между сывороточной концентрацией и количеством введенного препарата в единицу времени. В таких случаях изменения дозы должны быть минимальными (это уменьшает степень непредсказуемости), и очень большое значение имеет измерение сывороточной концентрации.
Следует помнить об индивидуальных различиях в чувствительности к препарату. Эти различия видны из рис. 68.6 . Здесь приведены кривые зависимости реакции (доли больных, реагирующих на препарат в данной сывороточной концентрации) от сывороточной концентрации. Терапевтический диапазон соответствует тем сывороточным концентрациям, в которых препарат эффективен (но не вызывает побочных эффектов) у большинства больных. Видно, однако, что у некоторых лиц с повышенной чувствительностью эффект наблюдается и при более низких концентрациях, другим же требуется вводить дозы, обычно вызывающие побочные эффекты. Так, при стойком судорожном очаге иногда приходится создавать сывороточную концентрацию фенитоина , превышающую 20 мкг/мл. Соответственно надо подбирать и дозу.
Из рис. 68.6 видно также, что у некоторых больных концентрации, обычно хорошо переносимые, могут вызывать побочные эффекты. В табл. 68.5 приведены терапевтические и токсические концентрации некоторых препаратов для большинства больных. Эти данные помогают выбирать эффективное и безопасное лечение, в том числе у лиц с повышенной или пониженной чувствительностью.
