Муковисцидоз: патогенез
Генетические нарушения. Причина муковисцидоза - мутация гена CFTR , кодирующего белок-регулятор мембранной проводимости . Ген расположен на 7-й хромосоме. Самая частая мутация (отмечена у 70% больных) - это делеция трех пар нуклеотидов, что приводит к исчезновению фенилаланина в положении 508 (мутация дельтаF508). Другие мутации встречаются реже. Всего их на сегодняшний день известно более 400, но встречаются они менее чем у 2% больных. Большое число редких мутаций существенно снижает информативность анализа ДНК - единственного на сегодняшний день способа выявления гетерозиготных носителей мутантного гена.
Белок-регулятор мембранной проводимости . Белок-регулятор мембранной проводимости представляет собой полипептид из 1480 аминокислотных остатков. В норме он встраивается в апикальную мембрану эпителиальных клеток ( рис. 257.1 ), где функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал . Кроме того, данный белок регулирует проводимость и других ионных каналов . В результате мутации гена CFTR (мутации дельтаF508) нарушается процессинг белка, и он разрушается в цитоплазме, не достигая апикальной мембраны. Поэтому у большинства больных муковисцидозом апикальная мембрана эпителиальных клеток вообще не содержит белка-регулятора мембранной проводимости.
Другие мутации гена CFTR не затрагивают процессинг белка, и он встраивается в апикальную мембрану, но при этом не функционирует (или функционирует хуже, чем в норме).
Нарушение функций эпителия. Нарушения функций эпителия при муковисцидозе на первый взгляд кажутся чрезвычайно разнообразными. В легких и кишечнике усиливается всасывание воды, в потовых железах повышается выведение с потом NaCl, в поджелудочной железе снижается секреция воды. Однако все эти нарушения обусловлены одними и теми же дефектами ионного транспорта , а их конкретный характер зависит от того, какую функцию выполняет эпителий того или иного органа в норме.
