CFTR (белок-регулятор мембранной проводимости хлорных каналов)
Белок-регулятор мембранной проводимости CFTR (ABCC7-белок) представляет собой полипептид из 1480 аминокислотных остатков. В норме он встраивается в апикальную мембрану эпителиальных клеток ( рис. 257.1 ), где функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал . Кроме того, данный белок регулирует проводимость и других ионных каналов .
Клеточный метаболизм белка CFTR и результаты мутаций гена, кодирующего данный белок ( рис. 257.1 ): в норме белок синтезируется на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума ; затем в аппарате Гольджи происходит его гликозилирование, и готовый белок встраивается в апикальную мембрану клетки, где функционирует как хлорный канал . Кроме того, он регулирует работу других ионных каналов .
В результате мутации гена CFTR (мутации дельтаF508) нарушается процессинг белка, и он разрушается в цитоплазме, не достигая апикальной мембраны. Поэтому у большинства больных муковисцидозом апикальная мембрана клеток дыхательного эпителия вообще не содержит белка-регулятора мембранной проводимости. Другие мутации гена CFTR не затрагивают процессинг белка, и он встраивается в апикальную мембрану, но при этом не функционирует (или функционирует хуже, чем в норме).
Белок-регулятор мембранной проводимости, как уже упоминалось, влияет на проницаемость других каналов. Обнаружено, в частности, что он снижает проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны, изменяя тем самым соотношение между входом в клетку натрия и выходом хлора в пользу последнего. Таким образом, отсутствие данного белка приводит одновременно к снижению секреции хлора и повышению всасывания натрия . В то же время усиленное всасывание натрия при муковисцидозе характерно только для тех видов эпителия, где происходит интенсивное всасывание воды.
Все эти процессы приводят к тому, что возрастает трансэпителиальный потенциал - разность потенциалов между слизистой и серозной поверхностями эпителия, обусловленная неравномерным распределением ионов и их пассивным и активным транспортом через эпителий. Это увеличение трансэпителиального потенциала является характерным признаком муковисцидоза и используется в диагностике.
При муковисцидозе нарушаются также многие функции пищеварительной системы. В поджелудочной железе из-за отсутствия белка-регулятора мембранной проводимости в апикальной мембране клеток, выстилающих протоки, нарушается контртранспорт Сl-/НСО3-. В результате уменьшается секреция НСО3- , вслед за ней - секреция натрия и воды . Вязкость панкреатического сока значительно повышается, он закупоривает протоки, и в поджелудочной железе задерживаются ферменты. В конечном счете это приводит к разрушению паренхимы железы.
В дыхательном эпителии хлор переносится путем диффузии как через межклеточные промежутки (в направлении из просвета дыхательных путей), так и через саму эпителиальную клетку благодаря наличию в ее мембране хлорных каналов . Многие из таких каналов образованы белком-регулятором мембранной проводимости ; поскольку же этот белок встроен в апикальную мембрану, выход хлора через данные каналы из клетки сопровождается его секрецией в просвет дыхательных путей. Проницаемость этих каналов регулируется протеинкиназой A и протеинкиназой С . В отсутствие белка-регулятора мембранной проводимости секреция хлора снижается.
