Муковисцидоз и органоспецифические нарушения
Легкие. Главный патогенетический механизм при муковисцидозе - нарушение транспорта хлора ( рис. 257.2 ). В дыхательном эпителии хлор переносится путем диффузии как через межклеточные промежутки (в направлении из просвета дыхательных путей), так и через саму эпителиальную клетку благодаря наличию в ее мембране хлорных каналов . Многие из таких каналов образованы белком-регулятором мембранной проводимости ; поскольку же этот белок встроен в апикальную мембрану, выход хлора через данные каналы из клетки сопровождается его секрецией в просвет дыхательных путей. Проницаемость этих каналов регулируется протеинкиназой A и протеинкиназой С . В отсутствие белка-регулятора мембранной проводимости секреция хлора снижается.
В то же время в клетках дыхательного эпителия имеются и хлорные каналы другого типа. Их проводимость регулируется внутриклеточным Са2+ и внеклеточными нуклеозидтрифосфатами (в частности, уридинтрифосфатом ), а возможно, и самим белком-регулятором мембранной проводимости . Благодаря этим каналам нарушенная секреция хлора может в некоторой степени восполняться, и поэтому в настоящее время исследуется возможность влияния на эти каналы с помощью лекарственных средств.
Белок-регулятор мембранной проводимости влияет на проницаемость других каналов. Обнаружено, в частности, что он снижает проницаемость натриевых каналов апикальной мембраны, изменяя тем самым соотношение между входом в клетку натрия и выходом хлора в пользу последнего. Таким образом, отсутствие данного белка приводит одновременно к снижению секреции хлора и повышению всасывания натрия . В то же время усиленное всасывание натрия при муковисцидозе характерно только для тех видов эпителия, где происходит интенсивное всасывание воды.
Все эти процессы приводят к тому, что возрастает трансэпителиальный потенциал - разность потенциалов между слизистой и серозной поверхностями эпителия, обусловленная неравномерным распределением ионов и их пассивным и активным транспортом через эпителий. Это увеличение трансэпителиального потенциала является характерным признаком муковисцидоза и используется в диагностике.
Усиленное всасывание ионов натрия и уменьшение секреции хлора ведут к снижению содержания воды в бронхиальной слизи и нарушению ее восходящего тока. Полагают, что именно эти изменения лежат в основе патогенеза хронических легочных инфекций при муковисцидозе. В то же время преимущественная предрасположенность больных к инфекциям, вызванным Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa , заставляет думать, что имеются и другие причины ослабления защитных механизмов, например неизвестные пока нарушения ионного состава жидкости на поверхности эпителия.
Пищеварительная система . При муковисцидозе нарушаются многие функции пищеварительной системы. В поджелудочной железе из-за отсутствия белка-регулятора мембранной проводимости в апикальной мембране клеток, выстилающих протоки, нарушается контртранспорт Сl-/НСО3-. В результате уменьшается секреция НСО3- , вслед за ней - секреция натрия и воды . Вязкость панкреатического сока значительно повышается, он закупоривает протоки, и в поджелудочной железе задерживаются ферменты. В конечном счете это приводит к разрушению паренхимы железы.
В кишечнике снижение секреции хлора и воды в кишечных криптах (либеркюновых железах) приводит к тому, что слизь не вымывается из них на поверхность эпителия. Эти нарушения усугубляются за счет усиленного всасывания воды вслед за ионами натрия . Всасывание натрия усиливается из-за отсутствия блокирующего действия белка-регулятора мембранной проводимости на натриевые каналы и, по- видимому, из-за нарушения работы других транспортных механизмов, например контр-транспорта Na+/H+. Все это ведет к сгущению кишечного содержимого, замедлению его пассажа по кишечнику и кишечной непроходимости .
В печени уменьшение секреции хлора и воды клетками печеночных протоков приводит к сгущению желчи и закупорке желчных протоков. У 25-30% больных развивается вторичный билиарный цирроз .
Из-за недостаточной секреции ионов и воды эпителием желчного пузыря развиваются хронический холецистит и желчнокаменная болезнь .
Потовые железы . Секреторные отделы потовых желез вырабатывают почти столько же пота, сколько в норме. Но из-за нарушения реабсорбции хлора в эпителии выводных протоков у больных муковисцидозом пот содержит большое количество NaCl .
