Миастения: общие сведения
Миастения - гр. my(s), мышца + астения - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором организм образует антитела против никотинового ACh-рецептора. Из-за связывания антител с рецептором на мышце убывает число имеющихся в распоряжении синапса свободных ACh-рецепторов. Недостаточная синаптическая деполяризация уменьшает величину постсинаптического потенциала действия и приводит к мышечной слабости. Недостаточная синаптическая деполяризация устраняется эзерином .
Миастения характеризуется слабостью и утомляемостью скелетных мышц . В основе миастении лежит уменьшение числа доступных холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах под действием аутоантител. При миастении гравис продуцируются аутоантитела к альфа-цепи ацетилхолинового рецептора, локализованного в месте контакта нервной и мышечной клетки. В результате взаимодействия аутоантител с соответствующим рецептором нарушается прохождение импульса от нейрона к мышце, что и приводит к нарушению мышечного сокращения. Таким образом, образование антител к N-холинорецепторам и снижение плотности этих рецепторов на постсинаптической мембране приводит к мышечной слабости при физической нагрузке.
В 15% случаев миастения возникает при тимоме .
Патофизиология. В нервно-мышечном синапсе ( рис. 382.1 ) ацетилхолин синтезируется в окончаниях двигательных нервов и накапливается в пузырьках. Когда в окончание приходит потенциал действия, ацетилхолин из 150-200 пузырьков высвобождается в синаптическую щель и связывается с холинорецепторами (холинорецепторы нервно-мышечных синапсов принадлежат к N-холинорецепторам ), плотность которых особенно высока на гребнях складок постсинаптической мембраны. Каналы, сопряженные с холинорецепторами, открываются, в клетку входят катионы (в основном Na+), и происходит деполяризация постсинаптической мембраны, называемая потенциалом концевой пластинки . Поскольку этот потенциал в норме всегда сверхпороговый, он вызывает потенциал действия, распространяющийся по мышечному волокну и вызывающий сокращение. Потенциал концевой пластинки короткий, так как ацетилхолин (ACH), во-первых, быстро отсоединяется от рецепторов, во-вторых - гидролизуется АХЭ .
Основная причина всех нарушений при миастении - уменьшение количества доступных холинорецепторов . Кроме того, уплощены и сглажены складки постсинаптической мембраны. Все это приводит к снижению эффективности нервно-мышечной передачи. Поэтому, хотя ацетилхолин синтезируется и высвобождается в достаточном количестве, потенциал концевой пластинки может не достигать порога, и тогда не возникает потенциал действия. Если страдает много синапсов, уменьшается сила мышечного сокращения.
В норме при ритмической электростимуляции двигательного нерва в ответ на каждый потенциал действия высвобождается все меньше ацетилхолина (ACH) (синаптическое утомление). У больного миастенией естественное синаптическое утомление в сочетании с вышеописанными нарушениями приводит к тому, что в ответ на каждый очередной потенциал действия активируется все меньше мышечных волокон. Этим объясняется и снижение ответа на ритмическую электростимуляцию двигательного нерва (миастеническая реакция).
Поражение синапсов при миастении обусловлено аутоиммунной реакцией, вызванной антителами к холинорецепторам. Эти антитела уменьшают количество доступных холинорецепторов в синапсах тремя путями:
- ускорением инактивации рецепторов посредством перекрестного сшивания антигена с рецептором и быстрого эндоцитоза рецепторов;
- блокадой активного участка холинорецептора, связывающего ацетилхолин;
- повреждением антителами и комплементом постсинаптической мембраны.
Механизмы возникновения и поддержания аутоиммунной реакций при миастении не вполне ясны. Видимо, определенную роль играет тимус . Его изменения обнаруживаются у 75% больных миастенией: у 65% имеется его гиперплазия с наличием активных центров роста, а у 10% выявляются опухоли тимуса - тимомы . Миоидные клетки тимуса, несущие на поверхности холинорецепторы, могут быть источником аутоантигенов и запускать аутоиммунный процесс.
Клиническая картина. Миастения - относительно частое заболевание (распространенность не менее 1:7500). Она может начаться в любом возрасте, но чаще в 20-40 лет у женщин и в 50-70 - у мужчин. Женщины болеют примерно в 1,5 раза чаще. Заболеванием страдают примерно 12000 жителей США.
Главные симптомы миастении - слабость и утомляемость мышц . Симптомы прогрессируют во время мышечной деятельности. Слабость нарастает по мере продолжения движений (это и есть утомляемость ) и может пройти после отдыха или сна. Течение бывает разным.
Симптомы обусловлены, как было сказано выше, уменьшением количества ацетилхолиновых рецепторов двигательной концевой пластинки. Хотя высвобождение ACH из нервных окончаний происходит нормально, амплитуда ПКП (потенциала концевой пластинки) бывает существенно снижена, так как ацетилхолиновых рецепторов остается мало. Даже в мышце здорового человека количество ACh, высвобождаемое в ответ на каждый потенциал действия нерва, уменьшается во время ритмических серий импульсов, и соответственно снижается амплитуда ПКП. При этом в здоровой мышце его амплитуда все равно превышает пороговый уровень, необходимый для инициации мышечного потенциала действия. Однако у больного миастенией она после нескольких нервных импульсов падает ниже порогового уровня и потенциал действия в мышце не возникает. Ацетилхолиновые рецепторы разрушаются из-за аномальных реакций защитных сил собственного организма, точнее - вследствие образования антител к белкам ацетилхолиновых рецепторов.
Возможны периоды обострений и ремиссий, особенно в первые годы болезни, но ремиссии редко бывают полными и стойкими. Инфекционные и системные заболевания нередко усиливают слабость и могут вызвать миастенический криз.
Отдельные группы мышц страдают в разной степени. Рано поражаются мышцы со стволовой иннервацией, особенно глазодвигательные и мышцы век, и первыми симптомами часто бывают птоз и диплопия . Из-за слабости мимических мышц при попытке улыбнуться возникает характерный оскал - верхняя губа приподнята, нижняя губа и углы рта неподвижны . Слабость жевательных мышц особенно заметна при длительном интенсивном жевании, например мяса. Из-за слабости мышц неба появляется гнусавость , а из-за слабости мышц языка - дизартрия ("каша во рту"). Вовлечение мышц неба, языка и глотки может вызвать дисфагию с попаданием в полость носа или аспирацией желудочного содержимого.
Примерно у 85% больных развивается генерализованная миастения со слабостью мышц конечностей - чаще проксимальных групп, иногда асимметричной. Сухожильные рефлексы при этом не изменяются. Резко развившаяся слабость дыхательных мышц, обычно требующая ИВЛ, называется миастеническим кризом .
Миастения может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями .
В настоящее время миастения прекрасно лечится, хотя методы лечения неспецифичны. Успешно применяются блокаторы ACh-эстеразы.
